Doença de Alzheimer

Demência é um termo geral que se refere a uma diminuição das habilidades cognitivas severas o suficiente para prejudicar as atividades diárias. A doença de Alzheimer é o tipo mais prevalente de demência, afetando pelo menos dois terços dos casos de demência em pessoas mais velhas.

A doença de Alzheimer é uma condição neurodegenerativa que causa um declínio gradual nas capacidades comportamentais e cognitivas, como memória, compreensão, linguagem, atenção, raciocínio e julgamento. Nos Estados Unidos, é a sexta principal causa de mortalidade. O início precoce é raro e ocorre em menos de 10% dos pacientes com Alzheimer. Não há cura para a doença de Alzheimer, embora existam tratamentos disponíveis que possam aliviar sintomas específicos.

Os sintomas da doença de Alzheimer variam dependendo do estágio da doença. Dependendo da gravidade do comprometimento cognitivo, a doença de Alzheimer é categorizada como pré-clínica ou pré-síntomática, leve ou demência-estágio. 

O comprometimento do funcionamento executivo pode variar de menor a grave nos estágios iniciais. Então há um problema de linguagem e uma perda de habilidades visuosespaciais. Apatia, isolamento social, desinibição, agitação, psicose e perambulação são sintomas neuropsiquiátricos prevalentes nas fases médias e tardias. 

A doença de Alzheimer é uma doença que sempre progride. Uma pessoa diagnosticada com Alzheimer aos 65 anos tem uma expectativa média de vida de 4 a 8 anos. A doença de Alzheimer pode afetar as pessoas por 20 anos após os primeiros sintomas aparecerem. Na doença de Alzheimer, a pneumonia é a causa mais prevalente de mortalidade.

Epidemiologia da Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer pode ser dividida em um tipo familiar e um tipo esporádico e início precoce (antes dos 65 anos) e início tardio (após os 65 anos). Estima-se que a prevalência de 6 meses de Alzheimer na população geral seja de 5,5 % a 9 %.  

Nos Estados Unidos, cerca de 4,5 milhões de pessoas com 65 anos ou mais têm doença clínica de Alzheimer. Após os 65 anos, a incidência dobra a cada 5 anos. A incidência específica da idade sobe consideravelmente de menos de 1% ao ano antes dos 65 anos para 6% ao ano além dos 85 anos. A prevalência aumenta de 10% aos 65 anos para 40% após os 85 anos. As mulheres têm uma taxa de incidência um pouco maior da doença de Alzheimer, significativamente além dos 85 anos.

Doença de Alzheimer A fisiopatologia

Um acúmulo de placas neuríticas aberrantes e emaranhados neurofibrilares é uma marca registrada da doença de Alzheimer.

Placas são lesões minúsculas com um núcleo de beta-peptídeo amiloide extracelular cercado por terminais axonais maiores que são esféricos. Uma proteína transmembrana conhecida como proteína precursora amiloide é a fonte de peptídeo beta-amilóide (APP). Proteases conhecidas como alfa, beta e gama-secretase quebram o peptídeo beta-amilóide da proteína APP. 

O APP geralmente é cortado por alfa-secretase ou beta-secretase, e os pequenos fragmentos resultantes não são prejudiciais aos neurônios. No entanto, o decote por beta-secretase seguido pela gama-secretase produz 42 peptídeos aminoácidos (beta-amilóide 42). A agregação de amiloide causada por um aumento nos níveis beta-amilóides de 42 promove danos neuronais. Beta-amilóide 42 aumenta a produção de proteína amiloide fibrilar sobre a quebra normal do APP. O gene APP é encontrado no cromossomo 21, que está ligado à doença de Alzheimer em famílias.

Na doença de Alzheimer, amiloide deposita em torno de artérias meningeais e cerebrais, bem como matéria cinzenta. Depósitos de matéria cinzenta multifocal se consolidam para produzir estruturas miliárias conhecidas como placas. No entanto, exames cerebrais revelaram placas amiloides em algumas pessoas sem demência, enquanto exames cerebrais não revelaram placas em outras com demência.

Uma proteína tau forma agregados intracytoplasmicos fibrilaris em neurônios chamados emaranhados neurofibrilares. O principal trabalho da proteína tau é manter os microtúbulos axais estáveis. Microtúbulos são vitais para o transporte intracelular e correm ao longo de axônios neuronais. A proteína Tau é responsável por manter os microtúbulos juntos. A hiperfosforilação de tau ocorre na doença de Alzheimer devido ao acúmulo beta-amilóide extracelular, resultando no desenvolvimento agregado tau. 

Os agregados tau geram emaranhados neurofibrilares, que são filamentos helicosos emparelhados. Eles começam no hipocampo e se espalham para o resto do córtex cerebral. Emaranhados têm uma ligação mais vital com a doença de Alzheimer do que placas.

A degeneração granulovacuolar das células piramicidas hipocampal é outra característica da doença de Alzheimer. O papel da contribuição vascular no processo neurodegenera da doença de Alzheimer não é inteiramente compreendido. Infartos subcorticais aumentam a chance de demência quatro vezes. A doença cerebrovascular também exagera a gravidade da demência e a taxa em que ela progride.

Causas da doença de Alzheimer

Fatores de risco genéticos e ambientais influenciam a doença de Alzheimer. O fator de risco mais crítico é a idade; aos 65 anos, a probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer é de aproximadamente 3%, subindo para mais de 30% aos 85. A ocorrência em pessoas com menos de 65 anos é menos conhecida, embora estimativas impliquem que essa faixa etária seja responsável por cerca de 3% de todas as ocorrências. Embora o número total esteja aumentando à medida que a população envelhece, a incidência específica da idade diminui em alguns países.

A doença de Alzheimer é categorizada com base em quando se manifesta e se é hereditária. A doença de Alzheimer de início precoce aparece antes dos 65 anos, mas a doença de Alzheimer de início tardio é responsável por mais de 95 % e aparece acima dos 65 anos. A herança mendeliana (tipicamente dominante) caracteriza a doença de Alzheimer familiar, enquanto a doença esporádica de Alzheimer não tem ligação familiar simples. Por causa de mutações genéticas, quase todos os casos de doença de Alzheimer de início precoce são familiares, enquanto a grande maioria da doença de Alzheimer de início tardio é devido a causas esporádicas. 

Até 80% dos indivíduos com síndrome de Down desenvolvem demência até os 65 anos. Síndrome de Down é causada por uma trissomia do cromossomo 21, que contém o gene APP, e ter três cópias deste gene é suficiente para elevar os níveis A. No entanto, a maior chance de obter a condição pode estar relacionada, em parte, à triplicação de outros genes no cromossomo 21.

A doença esporádica de Alzheimer é frequentemente causada por uma combinação de fatores de risco genéticos e ambientais, os mais prevalentes são hipoperfusão cerebral e inflamação. Trauma, sepse e inflamação relacionada à infecção têm sido associadas tanto ao comprometimento cognitivo de curto e longo prazo. Danos cerebrais traumáticos e fraturas ósseas em idosos têm sido ligados a um risco aumentado de demência. 

Doenças vasculares e demência têm uma relação próxima. Doenças cardiovasculares, como hipertensão arterial e ataque cardíaco, e doenças cerebrovasculares, como a isquemia, estão ligadas a um risco aumentado da doença de Alzheimer. Dieta ruim, obesidade, colesterol alto e um estilo de vida sedentário são fatores de risco para o desenvolvimento de doenças vasculares e demência. Uma dieta ruim e altos níveis de colesterol podem causar distúrbios metabólicos tanto sistemicamente quanto no cérebro, bem como alterações nos níveis de oxigênio. Além disso, o diabetes tipo 2 quase dobra a incidência de demência. 

Doença de Alzheimer Genética

A doença de Alzheimer é uma condição autossômica dominante com penetração quase completa. Mutações em três genes estão conectadas ao tipo autossômico dominante da doença: o gene AAP no cromossomo 21, Presenilina 1 (PSEN1) no cromossomo 14, e Presenilina 2 (PSEN2) no cromossomo 1. O aumento da produção e agregação do peptídeo beta-amilóide pode resultar de mutações app. Mutações PSEN1 e PSEN2 causam acúmulo beta-amilóide interferindo no processamento gama-secretase. A maior parte da doença de Alzheimer de início precoce é causada por mutações nesses três genes, que representam cerca de 5% a 10% de todos os casos.

Manifestações clínicas da doença de Alzheimer

Os sintomas iniciais são frequentemente mal atribuídos à idade ou ao estresse. Testes neuropsicológicos extensivos podem identificar prejuízos cognitivos modestos até oito anos antes de uma pessoa atender aos critérios clínicos para o diagnóstico da doença de Alzheimer. Esses primeiros sinais podem impactar até mesmo as tarefas cotidianas mais complexas. O déficit mais evidente é a perda de memória de curto prazo, que se manifesta como dificuldades para recordar conhecimentos previamente aprendidos e não aprender novos materiais.

Questões sutis com habilidades executivas como atenção, planejamento, flexibilidade e pensamento abstrato, bem como déficits na memória semântica (memória de significados e relações conceituais), podem potencialmente ser sintomas da doença de Alzheimer em seus estágios iniciais. Nesta fase, pode-se observar a apatia e o desespero, com a apatia permanecendo o sintoma mais persistente em toda a doença. 

O estágio pré-clínico da doença também é conhecido como comprometimento cognitivo leve. Isso é frequentemente identificado como um período de transição entre o envelhecimento normal e a demência. O comprometimento cognitivo leve pode aparecer com vários sintomas. Quando a perda de memória é a mais proeminente, é referida como prejuízo cognitivo amnésico leve, e é comumente considerado um estágio prodromal da doença de Alzheimer. O comprometimento cognitivo leve amnéstico é mais de 90% provável relacionado à doença de Alzheimer.

Quantos estágios para a doença de Alzheimer?

A doença de Alzheimer progride em três estágios, com um padrão progressivo de comprometimento cognitivo e funcional. Precoce ou leve, médio ou moderado, e tardio ou grave são os três estágios. A doença é conhecida por afetar o hipocampo, que está relacionado à memória e é responsável pelos sintomas iniciais de prejuízo de memória. O grau de comprometimento de memória aumenta à medida que a doença avança.

Estágio inicial:

A deterioração progressiva do aprendizado e da memória em pacientes com Alzheimer finalmente leva a um diagnóstico conclusivo. Mais comuns do que problemas de memória são deficiências de linguagem, função executiva, percepção (agnosia) e execução de movimento (apraxia). A doença de Alzheimer afeta nem todas as habilidades de memória da mesma forma. Memórias mais antigas da vida de uma pessoa (memória episódica), fatos aprendidos (memória semântica) e memória implícita (o conhecimento do corpo sobre como realizar tarefas, como comer com um garfo ou beber de um copo) são influenciadas menos do que fatos ou memórias mais novos.

As questões linguísticas são caracterizadas principalmente por um declínio no vocabulário e diminuição da fluência da palavra, resultando em um empobrecimento geral da língua falada e escrita. Nesta fase, o paciente com Alzheimer é tipicamente capaz de articular pensamentos fundamentais corretamente. 

Dificuldades específicas de coordenação e planejamento de movimentos (apraxia) podem estar presentes durante a execução de tarefas motoras finas, como escrever, esboçar ou vestir, embora muitas vezes não sejam detectadas. Pessoas com Alzheimer podem muitas vezes continuar a realizar muitas atividades separadamente à medida que a condição se desenvolve, embora possam exigir assistência ou supervisão com as atividades mais exigentes cognitivamente.

Estágio médio:

A deterioração progressiva finalmente impede a independência, com pacientes incapazes de fazer a maioria das tarefas cotidianas. Questões de fala surgem devido à dificuldade de reter a língua, resultando em frequentes substituições incorretas de palavras (parafasias). As habilidades de leitura e escrita também estão se deteriorando. À medida que o tempo passa e a doença de Alzheimer piora, sequências motoras complexas se tornam menos coordenadas, aumentando o risco de queda. Problemas de memória se intensificam ao longo desta etapa, e a pessoa pode não reconhecer parentes próximos. A memória de longo prazo, que antes estava intacta, começa a se deteriorar.

Mudanças de comportamento e neuropsiquiatria tornam-se cada vez mais comuns. Perambular, irritação e capacidade emocional são sintomas comuns, o que pode levar ao soluço, episódios de agressividade não premeditada ou resistência ao cuidado com o pôr-do-sol é outra possibilidade. 

Cerca de 30% dos indivíduos com Alzheimer têm erros ilusórios e outros sintomas delirantes. Os sujeitos perdem de vista o progresso e as restrições da doença (anosognosia). A incontinência urinária pode ocorrer. Esses sintomas causam estresse para famílias e cuidadores, o que pode ser aliviada transferindo o indivíduo da assistência domiciliar para outra unidade de cuidados de longa duração.

Etapa final:

O paciente é inteiramente dependente de cuidadores durante esta fase, denominada como estágio tardio ou grave. A linguagem é limitada a frases básicas ou mesmo palavras simples, eventualmente levando à afasia total. As pessoas podem muitas vezes compreender e retribuir pistas emocionais, apesar da perda de habilidades de linguagem falada. Embora a agressão possa persistir, a apatia excessiva e o cansaço são sintomas mais prevalentes. 

As pessoas que têm Alzheimer eventualmente serão incapazes de executar até mesmo os deveres mais fundamentais de forma independente; sua massa muscular e movimento diminuirão ao ponto de estarem acamados e incapazes de se alimentar. A causa da mortalidade é frequentemente uma questão externa, como infecção por úlcera de pressão ou pneumonia, em vez da própria doença.

Diagnóstico para doença de Alzheimer

O essencial para o diagnóstico inclui uma história abrangente e exame físico. Também é fundamental obter um histórico da família e cuidadores do paciente, pois alguns pacientes podem desconhecer sua condição. Para distinguir de outras variedades de demência, é fundamental identificar o início e os sintomas precoces. É essencial adquirir uma avaliação precisa das habilidades funcionais, como tarefas diárias fundamentais e individuais.

Um exame físico abrangente, incluindo um exame neurológico completo e avaliação do estado mental, é necessário para avaliar o estágio da doença e descartar outros transtornos. Na maioria dos casos, um exame clínico minucioso pode produzir uma precisão diagnóstica razoável. 

Para descartar outros distúrbios, é necessária uma avaliação neurológica completa. O exame neurológico é frequentemente normal na doença de Alzheimer.   Pacientes com Mal de Parkinson, demência com corpos de Lewy, e TCE com ou sem demência têm anosmia. Pacientes com Doença de Alzheimer grave não apresentam sintomas lateralizados. 

Eles eventualmente se tornam mudos, não respondem a pedidos verbais, permanecem confinados à cama, e frequentemente escorregam em um estado vegetativo persistente. Um exame de estado mental deve avaliar concentração, atenção, memória recente e remota, linguagem, funcionamento visuosespacial, práxis e funcionamento executivo.

Outras ferramentas de diagnóstico podem auxiliar no processo de diagnóstico, tais como:

• Exames laboratoriais de rotina: Contagem sanguínea completa (CBC), painel metabólico completo (CMP), hormônio estimulante da tireoide (TSH), B12 geralmente são verificados para descartar outras causas.
• Tomografia cerebral:  Pode apresentar atrofia cerebral e terceiro ventrículo ampliado. 
• Análise do fluido cefalorraquidiano (CSF): Pode mostrar baixos níveis de proteínas beta-amilóides e tau elevadas que são úteis no diagnóstico do estágio pré-clínico.  
• Eletroencefalografia (EEG): Normalmente mostra uma desaceleração generalizada sem características focais. É diagnosticamente útil, mas ainda não específico. 
• MrI volumosa : É utilizado para quantificar as alterações cerebrais volumosas adequadamente e revela o encolhimento no lobo temporal medial na doença de Alzheimer. No entanto, como o encolhimento hipocampal também está associado ao prejuízo de memória relacionado à idade normal, a eficácia da ressonância magnética volumétrica para o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer é questionável. A ressonância magnética volumosa ainda não foi mostrada como uma ferramenta valiosa no diagnóstico da doença de Alzheimer.
• Teste genético: Geralmente não é recomendado para a doença de Alzheimer. É ocasionalmente usado em famílias com doença rara de Alzheimer precoce.

Tratamento para a doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer não tem cura conhecida. Há apenas terapia sintomática disponível. Duas categorias de medicamentos são aprovadas para o tratamento da doença de Alzheimer: inibidores de colinesterase e antagonistas parciais de N-metil D-aspartato (NMDA).

Inibidores de colinesterase:

Os inibidores da colinestease trabalham aumentando a quantidade de acetilcolina no corpo, que é um neurotransmissor utilizado pelas células nervosas para se comunicar uns com os outros e é essencial para o aprendizado, memória e funcionamento cognitivo. Três medicamentos nesta categoria são aprovados pela FDA para o tratamento da doença de Alzheimer: donepezil, rivastigmine e galantamina.

Donepezil é eficaz em todas as fases da doença de Alzheimer. Galantamina e rivastigmina são licenciadas para uso no tratamento da demência. Donepezil e galantamina são inibidores de acetilcolinesterase que agem rapidamente e são reversíveis. Rivastigmine é um inibidor de acetilcolinesterase lento e reversível e butyrylcholinesterase. Por causa de sua dose diária, donepezil é frequentemente favorecido acima dos outros. Galantamine vem na forma de uma pílula duas vezes por dia ou uma cápsula de liberação estendida uma vez por dia. Não é apropriado para pacientes com doença renal em estágio terminal ou comprometimento hepático grave. 

Os efeitos colaterais mais comuns dessas drogas são manifestações gastrointestinais. Distúrbios do sono são mais prevalentes com donepezil. Devido ao tom vago elevado, bradicardia, problemas de condução cardíaca e síncope podem se desenvolver, e essas drogas são contraindicadas em indivíduos com anormalidades de condução cardíaca grave.

Parcial N-Metil D-Aspartate (NMDA): Memantina

A memantina inibe receptores NMDA e diminui o acúmulo de cálcio na célula. A FDA aprovou-o para tratar a doença de Alzheimer moderada a grave. Efeitos adversos comuns incluem tonturas, dores no corpo, dores de cabeça e prisão de ventre. Pode ser combinado com inibidores de colinesterase.

Também é necessário tratar ansiedade, depressão e psicose, que são comuns nos estágios médio e final da doença de Alzheimer. Por causa de sua ação anticolinergic, antidepressivos tricíclicos devem ser evitados. Os antipsicóticos só são usados para agitação aguda se o paciente ou cuidador tiver esgotado todas as outras opções. No entanto, suas vantagens limitadas devem ser equilibradas contra o pequeno risco de acidente vascular cerebral e mortalidade.

Diagnóstico diferencial da demência de Alzheimer

O diagnóstico diferencial da demência de Alzheimer inclui pseudo-demência, demência corporal de Lewy, demência vascular e degeneração do lobar frontotemporal. Outros transtornos a serem considerados e descartados ao avaliar a doença de Alzheimer incluem prejuízo de memória associado à idade, abuso de álcool ou drogas, deficiência de vitamina-B12, pacientes com diálise, problemas de tireoide e polifarmácia.

• Demência corporal de Lewy:  Aproximadamente 15% dos casos de demência podem ser atribuídos à demência corporal de Lewy. Os corpos de Cortical Lewy são as anormalidades histológicas encontradas nesses pacientes. Pacientes com demência corporal lewy têm características clínicas principais (cognição flutuante, alucinações visuais, um ou mais sintomas de Parkinson com início posterior ao desenvolvimento do declínio cognitivo), características clínicas sugestivas (transtorno do comportamento do sono REM e sensibilidade antipsicótica grave).

• Demência frontotemporal:  É responsável por 5% a 10% de todos os casos de demência, com idade média de início de 53 anos, e é mais frequente em homens do que em mulheres. A demência frontotemporal é classificada em dois tipos: variação comportamental e variante da linguagem. Desinibição, Apatia, Perda de compaixão, Ações Estereotipadas ou obsessivas, Hiperoralidade e diminuição da cognição social e capacidades executivas são necessárias para um possível diagnóstico de variante comportamental. A variante do idioma tem um declínio na capacidade linguística. Além desses sintomas, a prova de mutação genética ou envolvimento do lobo frontal e temporal na Tomografia Computadorizada/Ressonância Magnética é necessária para um diagnóstico provável. 

• Demência de diálise:  A demência da diálise é uma consequência neurológica da diálise a longo prazo. Pode estar relacionado a problemas vasculares (pacientes de diálise são mais propensos a ter um derrame), problemas metabólicos ou diálise em si. Uma vez foi associado com toxicidade de alumínio. No entanto, este não é mais o caso devido a substituições a substâncias contendo alumínio. 

Prognóstico da doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é quase sempre progressiva. Uma pessoa diagnosticada com Alzheimer aos 65 anos tem uma expectativa média de vida de 4 a 8 anos. Algumas pessoas com Alzheimer podem viver até 20 anos após os primeiros sintomas aparecerem. Pneumonia é a principal causa de mortalidade na doença de Alzheimer.

Conclusão

A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência e uma doença neurodegenerativa crônica. Embora certos defeitos genéticos causais (por exemplo, mutações genéticas de proteína precursoras amiloides) e fatores de risco (por exemplo, idade) tenham sido encontrados, o processo real que causa a doença de Alzheimer permanece incerto. 

As principais marcas histológicas da doença de Alzheimer são placas senil formadas pela deposição extracelular da proteína beta-amilóide na matéria cinzenta do cérebro e emaranhados neurofibrilares causados pelo acúmulo de proteína tau intracelular. 

O sinal mais prevalente da doença de Alzheimer é a perda de memória de curto prazo. Durante o curso da doença, várias habilidades cognitivas, como controle da atenção, raciocínio, orientação e linguagem, são afetadas. Indivíduos com Alzheimer geralmente podem manter uma fachada social à medida que a condição se desenvolve. 

O exame clínico é utilizado para fazer o diagnóstico, embora a avaliação neuropsicológica, a análise do fluido cefalorraquidiano (CSF) e a imagem sejam ocasionalmente empregadas também. Atualmente não há tratamento curativo. Inibidores de colinesterase e antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA) podem ser usados para tratar sintomas. O desenvolvimento da doença de Alzheimer é extremamente variável. O período médio de sobrevida após o diagnóstico varia entre 3 e 10 anos.