Linfoma não-Hodgkin

Linfomas não-Hodgkin são um grupo heterogêneo de malignidades do sistema linfoide. O linfoma não-Hodgkin é dividido em subgrupos, cada um com sua própria epidemiologia, etiologia, imunofenópica, características genéticas, clínicas e resposta à terapia. Com base no prognóstico da doença, ela é classificada como "indolente" ou "agressiva".

Essas doenças foram categorizadas como neoplasias de células B e células T pela classificação da Organização Mundial da Saúde de malignidades hematológicas e linfoides. Os linfomas de células B representam cerca de 90% de todos os linfomas, com linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células B sendo os dois tipos de doença histológica mais frequentes.

Aproximadamente 55.000 a 60.000 novos casos de linfoma não-Hodgkin são diagnosticados anualmente nos Estados Unidos, um número que quase dobrou nas últimas 3 décadas.

O que é linfoma não-Hodgkin?

Linfoma não-Hodgkin (NHL) é uma neoplasia dos tecidos linfoides originários de precursores de células B, células B maduras, precursores de células T e células T maduras.

Esses linfócitos afetados começam a se multiplicar de forma anormal e começam a se acumular em certas partes do sistema linfático, como os linfonodos. Esses linfócitos afetados perdem suas propriedades de combate à infecção, tornando os corpos humanos mais suscetíveis à infecção.

Linfoma folicular, linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células manto, linfoma de zona marginal e linfoma primário do CNS são as neoplasias de células B adultas mais frequentes. Linfoma de células T adultas e fungoides de micose são os linfomas de células T mais prevalentes.

Epidemiologia do linfoma não-Hodgkin

Há variações geográficas na incidência de subtipos individuais, com linfoma folicular sendo mais comum em países ocidentais, linfoma de células T mais comum na Ásia.

No geral, o linfoma não-Hodgkin é mais frequente entre os de 65 a 74 anos, com idade mediana de 67 anos. A maior incidência em crianças ocorre entre quatro e sete anos de idade, e o masculino: a proporção feminina é em torno de 2 para 1.

O linfoma não-Hodgkin é o quinto diagnóstico mais comum de câncer pediátrico em crianças menores de 15 anos, e é responsável por aproximadamente 7% dos cânceres infantis no mundo desenvolvido. Anualmente, cerca de 800 novos casos pediátricos são identificados nos Estados Unidos, com uma frequência de 10 a 20 casos por milhão por ano. Linfomas de alto grau, como linfoblásticos linfoblásticos e pequenos linfomas não cortados, são os tipos mais comuns de NHL observados em crianças e adultos jovens.

Os linfomas são raros em bebês (≤1%) e representam aproximadamente 4, 14, 22 e 25% das neoplasias em crianças de 1 a 4 anos, 5 a 9, 10 a 14 e 15 a 19 anos, respectivamente. Há uma predominância masculina, e os brancos são mais comumente afetados do que afro-americanos.

O linfoma de Burkitt causado pelo vírus Epstein-Barr é mais frequente na África. Linfoma de Burkitt é uma doença endêmica que ocorre na África equatorial e Na Nova Guiné. Nos EUA e na Europa Ocidental, o linfoma esporádico de Burkitt é observado, mas é cerca de 50 vezes mais comum na África do que nos Estados Unidos.

Nos Estados Unidos, o linfoma de Burkitt é responsável por 30% dos linfomas pediátricos e < 1% dos linfomas adultos não-Hodgkin. Casos esporádicos são mais comuns entre os brancos do que em afro ou asiáticos americanos, e a maioria dos pacientes é do sexo masculino com uma proporção de 4 a 1 masculino: mulher.

Etiologia do linfoma não-Hodgkin

• Translocações cromossômicas: Linfoma não-Hodgkin desenvolve-se a partir de células B, células T, como resultado de translocação cromossômica ou mutação/exclusão. Translocação cromossômica ativa proto-oncogenes, enquanto a exclusão cromossômica ou mutação inativa genes supressores tumorais. A anomalia cromossômica mais prevalente no linfoma não-Hodgkin é a translocação t (14;18). Esta translocação ocorre com mais frequência em linfoma folicular. O linfoma de células de manto está relacionado com a translocação t (11;14).
• Helicobacter pylori: associado com linfoma gástrico, por exemplo, linfoma malt, linfoma difuso de grandes células B.
• Imunodeficiência: imunodeficiências congênitas, AIDS, história da quimioterapia e/ou terapia imunossupressor.
• Infecção viral: Vírus Epstein-Barr, vírus linfotrópico humano tipo 1, Herpesvírus Humano-8 e Hepatite C
• Doenças inflamatórias autoimunes e crônicas: Artrite reumatoide, síndrome de Sjogren e lúpus eritematoso sistêmico.
• Doenças autoimunes: Thymilite hashimoto, artrite reumatoide
• Radiações ultravioletas
• Exposição ocupacional: pesticidas como ácidos fenoxis, organofosfatos e organocloreínas).

Linfoma não-Hodgkin vs Linfoma de Hodgkin

• Linfoma não-Hodgkin é mais comum do que linfoma de Hodgkin:

Linfoma não-Hodgkin é mais prevalente que o linfoma de Hodgkin, e os machos são um pouco mais propensos a obter ambas as formas. Embora ambos possam ser diagnosticados em qualquer idade, o linfoma de Hodgkin é mais frequente em jovens de 15 a 40 anos e idosos com 55 anos ou mais. Linfoma não-Hodgkin é mais comumente diagnosticado em pessoas com mais de 60 anos.

• Cada tipo de linfoma tem subtipos diferentes:

O linfoma clássico de Hodgkin representa 95% dos casos de linfoma de Hodgkin nos EUA, mas existem alguns outros subtipos, incluindo linfócitos nodular predominantes linfoma de Hodgkin.

Linfoma não Hodgkin é classificado como linfoma de células B ou linfoma de células T. Linfomas de células B são muito mais frequentes, representando 85 % de todos os diagnósticos de linfoma nos Estados Unidos. O linfoma de células B pode ser classificado nos seguintes tipos: linfoma de células de manto, linfoma de zona marginal, linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células B.

• Inflamação é um sintoma mais comum para linfoma de Hodgkin:

Linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin ocorrem no sistema linfático e podem impactar os glóbulos brancos. Uma alta contagem de glóbulos brancos pode indicar linfoma.

Os primeiros sinais de linfoma hodgkin e não-Hodgkin são frequentemente febre, perda de peso inexplicável e suores noturnos.

Pacientes com linfoma de Hodgkin também podem experimentar sintomas mais inflamatórios. Em alguns casos, o paciente pode sentir dor de linfonodo ao tomar um banho quente ou beber álcool. Os pacientes também podem ter uma erupção cutânea inexplicável que não é comum em linfoma não-Hodgkin.

• O tratamento de linfoma de Hodgkin normalmente inclui uma combinação de terapias:

Uma combinação de quimioterapia e radioterapia são o regime padrão de tratamento para linfoma hodgkin em estágio inicial, enquanto a quimioterapia por si só é o tratamento padrão para linfoma não-Hodgkin. Pacientes com linfoma hodgkin e não-Hodgkin também podem precisar de um transplante de células-tronco se não responderem à quimioterapia, ou se o câncer retornar.

• Linfoma de Hodgkin tem prognóstico favorável

Mais de 86% dos pacientes diagnosticados com linfoma de Hodgkin sobrevivem cinco anos ou mais, enquanto cerca de 70% dos pacientes diagnosticados com linfoma não-Hodgkin sobrevivem cinco anos ou mais.

Sintomas de linfoma não-Hodgkin

Os pacientes apresentam queixas de febre, perda de peso ou suores noturnos, também conhecidos como sintomas B. Sintomas sistêmicos B são mais comuns em pacientes com uma variante de alto grau de linfoma não-Hodgkin. Mais de dois terços do paciente apresenta linfagratos periféricos indolor. Os pacientes têm apresentações diferentes e variam de acordo com o site envolvido. As características clínicas dos pacientes de acordo com os subtipos são:

Linfoma de Burkitt:

Pacientes frequentemente têm massas tumorais que estão crescendo rapidamente. A síndrome da lise tumoral pode ocorrer com essa forma de linfoma.

Em 50 a 60% dos casos, o tipo endêmico desenvolverá tumores ósseos de mandíbula ou face. O principal envolvimento do abdômen é raro. Locais extranodais como mesentery, ovário, testíase, rim, mama e meninges podem ser afetados pelo tumor primário.

A variante não endêmica afeta o abdômen e é mais comumente caracterizada por ascites extensas que afetam o íleo distal, ceco estomacal e/ou mesenteria, e medula óssea. Sintomas de bloqueio intestinal ou hemorragia gastrointestinal são comuns, muitas vezes tendo características de apendicite aguda ou intussuscepção, pode ser visto.  Se a linfanopatia está presente, geralmente é limitada a uma área específica. No momento da apresentação inicial, o envolvimento da medula óssea e do CNS é encontrado em 30 e 15% dos pacientes, respectivamente, mas são mais frequentes em doenças recorrentes ou resistentes ao tratamento. A mandíbula ou os ossos faciais estão envolvidos em cerca de 25% dos casos.

Pacientes com Linfoma de Burkitt causado por uma imunodeficiência aparecem com sinais e sintomas associados à imunodeficiência (por exemplo, AIDS, imunodeficiência congênita, imunodeficiência adquirida devido ao transplante hematopoiético ou sólido de órgãos). Linfonodos, medula óssea e o sistema nervoso central estão comumente envolvidos em distúrbios imunológicas.

Linfoma gastrointestinal:

Dor ou desconforto epigástrico, anorexia, perda de peso, náusea e/ou vômito, sangramento oculto de GI e/ou saciedade precoce são os sintomas mais comuns.

Linfoma de células de manto:

No momento da apresentação, até um terço dos pacientes apresentava sintomas sistêmicos de B, como febre, suores noturnos e perda de peso não intencional.

No momento do diagnóstico, a maioria dos indivíduos com linfoma de células de manto está em estágios finais da doença. Com cerca de 75 % dos pacientes, a linfadonopatia é o primeiro sintoma; a doença extranodal é a apresentação primária nos 25 % restantes.  Os linfonodos, o baço (45 a 60%), o anel de Waldeyer, a medula óssea (>60%), o sangue (13 a 77%), e locais extranodais como o sistema gastrointestinal, mama, pleura e órbita também são locais comuns de envolvimento.

Estruturas orbitais como a pálpebra, músculos extraoculares, aparelhos lacrimais, conjuntivae podem estar envolvidas na zona marginal, linfoma de células de manto e linfoma nervoso central primário. Portanto, essas estruturas devem ser examinadas.

Linfoma do sistema nervoso central primário:

Dor de cabeça, fadiga, comprometimento neurológico focal, convulsões, paralisia, compressão da medula espinhal ou meningite linfoma são todos sintomas de linfoma do sistema nervoso central primário.

A compressão da medula espinhal peridural pode causar perda irreversível da função motora, sensorial e/ou autônoma. Acredita-se que a NHL primeiro envolva os tecidos moles paraspinais e, em seguida, invadir o cordão através do alumínio vertebral sem antes causar destruição óssea.

Os locais linfoides envolvidos devem ser cuidadosamente examinados. Estes incluem o anel de Waldeyer (amígdalas, a base da língua, nasofaringe), cervical, supraclavicular, femoral, axilar, mesenterico, inguinal, fígado, baço e sítios nodais retroperitoneais devem ser examinados. O envolvimento de nódulos retroperitoneais, mesentéricos e pélvicos é comum na maioria dos subtipos histológicos da NHL.

A doença extranodal (doença extranodal secundária) afeta cerca de metade dos pacientes, enquanto o linfoma extranodal primário afeta de 10 a 35% dos pacientes no momento do diagnóstico. O sistema gastrointestinal é o local mais prevalente da doença extranodal primária, seguido pela pele. Os testis, osso e rim também estão envolvidos em NHLs agressivos no momento da apresentação. O ovário, a bexiga, o coração, as glândulas suprarrenais, as glândulas salivares, a próstata e a tireoide são locais raros. Sinais de doença linfática extra são mais comumente encontrados em pacientes com NHL agressivo e não são evidentes naqueles com linfomas indolentes.

A NHL testicular é a malignidade mais comum envolvendo os testículos em homens com mais de 60 anos. Geralmente se apresenta como uma massa e compreende 1% de todos os linfomas extranodais.

Linfoma de não-Hodgkin

O trabalho em linfoma não-Hodgkin deve incluir os seguintes estudos laboratoriais de rotina:

Contagem de sangue completa (CBC): Anemia, trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, linfocitose e trombocitose podem estar presentes. Infiltração generalizada da medula óssea, hipersplenismo por envolvimento esplênico ou perda de sangue por envolvimento do trato gastrointestinal podem causar alterações na contagem de sangue periférico.

Testes de química sérico: Podem ajudar a descartar a síndrome da lipose tumoral, comumente em NHL rapidamente proliferante, como Burkitt ou linfoma linfoblástico. Hipercalcemia e altos níveis de ácido úrico podem apresentar em alguns casos.

Química hepática: pode ser anormal em pacientes com infiltração hepática ou linfoma hepático primário. O nível de desidrogenase de lactato também pode ser elevado devido à alta carga tumoral ou infiltração extensiva do fígado.

Imagem: Uma tomografia computadorizada do pescoço, tórax, abdômen e pélvis, ou tomografia computadorizada, é frequentemente utilizada. É possível que imagens especializadas, como ressonância magnética do cérebro e medula espinhal ou ultrassonografia testicular, seja necessária.

Punção lombar: A amostra de CSF para citologia e citometria de fluxo é altamente recomendada naqueles com NHL altamente agressivo (linfoma de Burkitt, Linfoma de células T periféricas, linfoma folicular grau 3b, linfoma de células do manto, leucemia/linfoma linfoblástico precursor T ou B, vírus da imunodeficiência humana (HIV)-positivo NHL)com envolvimento peridural, medula óssea, testicular ou sinusal paranasal, ou pelo menos dois locais de doença extranodal.

Análise imunofenópica de linfonodo, sangue periférico e medula óssea: Imunoglobulina superficial (Ig) do tipo IgM e cadeias de luz imunoglobulina (kappa com mais frequência do que lambda), antígenos associados a células B (CD19, CD20, CD22, CD79a), marcadores germinales associados ao centro (CD10 e BCL6), bem como HLA-DR e CD43, são todos expressos por células tumorais em Burkitt linfoma. A expressão do CD21, o receptor Epstein-Barr (EBV)/C3d, é influenciada pelo estado EBV do tumor.

Todos os casos endêmicos de BL são EBV positivos e expressam CD21, enquanto a grande maioria dos casos de BL não endêmicas em indivíduos não imunocomprometidos são EBV negativos e carecem de expressão CD21. As células tumorais de células de manto têm quantidades significativas de imunoglobulina de membrana superficial M (IgM) e IgD, que é muitas vezes do tipo de cadeia de luz lambda.

Linfonodo e/ou biópsia tecidual (Histopatologia):

Estudos histopatológicos são necessários para diagnosticar linfoma. Grandes amostras são preferidas, pois a arquitetura de tecido intacto é necessária para classificar o subtipo. Se os resultados iniciais da biópsia forem negativos em pacientes com sintomas altamente sugestivos de linfoma, considere obter uma amostra de biópsia maior e repetir os estudos.

Agulha fina A aspiração do linfonodo é evitada. Uma biópsia excisional de nódulos intactas fornece tecido suficiente para avaliação histopatológica, imunológica e biológica molecular. Os rendimentos específicos de linfonodos periféricos em pacientes que posteriormente comprovadamente possuem NHL são os seguintes: os nós supraclaviculares são de 75 a 90%, os nós cervicais e axilares são de 60 a 70%, os nós inguinais são de 30 a 40%.

Encenação de linfoma não Hodgkin:

A classificação de Lugano é o método de classificação preferido para a NHL nodal primária. Anteriormente, foi utilizada uma versão do sistema Ann Arbor modificado por Cotswolds, excluindo a presença de sintomas B.

A imagem é usada para avaliar o número e a localização dos linfonodos afetados, o volume do tumor e o envolvimento do fígado e do baço. Biópsia da medula óssea para avaliar o envolvimento da medula óssea.

A doença é então classificada como qualquer uma delas:

Doença limitada (estágio I + II): um nó ou conglomerado (estágio I), ou ≥ 2 nodais ou conglomerados de um lado do diafragma (estágio II)

Doença avançada (estágio III + IV): nós em ambos os lados do diafragma ou nós supradiafragmáticos com envolvimento esplênico (estágio III), ou doença difusa ou disseminada (estágio IV).

Cura do linfoma não-Hodgkin

A maioria dos pacientes com NHL recém-diagnosticada requer quimioterapia, radioterapia ou ambos. Em alguns pacientes com NHLs indolentes, como linfoma folicular, ocasionalmente uma estratégia de relógio e espera pode ser usada.

Avaliação pré-tratamento:

• Estudos laboratoriais de base com CBC, BMP e química hepática
• Tela para hepatite B/C.
• Avaliação cardiomológica: ECG e ecocardiograma

Seleção do tratamento: com base no subtipo da NHL, encenação e prognóstico

• A maioria dos pacientes receberá tratamento com quimioterapia sistêmica e/ou radioterapia.
• NHL de baixo grau (estágios iniciais): Considere a radioterapia com intenção curativa.
• NHL de baixo grau (estágios avançados): quimioterapia geralmente paliativa
• NHL de alto grau: geralmente quimioterapia com intenção curativa

O tratamento do linfoma não-Hodgkin baseia-se no tipo, estágio, características histopatológicas e sintomas. O tratamento mais comum inclui quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, transplante de células-tronco e, em casos raros, cirurgia. Tratamento, de acordo com o tipo de linfoma da seguinte forma:

Linfoma folicular: Esta forma de linfoma é de crescimento lento e responde bem à terapia, embora seja difícil de curar. A recaída é típica depois de alguns anos. Pacientes com baixo peso da doença só podem ser observados e tratados se forem sintomáticos. A radioterapia é o tratamento primário nos estágios iniciais da fase I e do estágio II. Quimioterapia, juntamente com um anticorpo monoclonal, é outra opção.

O tratamento no estágio III, IV e anfoma volumoso do estágio II é um anticorpo monoclonal (rituximabe ou obinutuzumab) juntamente com a quimioterapia. Entre as opções de quimioterapia, bendamustine ou um regime de combinação como CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona) ou CVP (ciclofosfame, vincristina, prednisona) são comumente utilizados. Após a resposta ao tratamento inicial, o papel da terapia de manutenção é conflitante.

Linfoma difuso de células B grandes: No Estágio I ou II, o regime R-CHOP é frequentemente utilizado para 3 a 6 ciclos, com ou sem tratamento de radiação para o linfonodo aflito. Seis ciclos de R-CHOP são a terapia ideal no estágio III ou IV. Após 2-4 ciclos, exames de imagem como uma tomografia computadorizada são usados para avaliar a resposta terapêutica. Na presença ou com alto risco de envolvimento do sistema nervoso central, os pacientes são administrados quimioterapia intratecal ou grandes doses de metotrexato por via intravenosa.

Linfoma de células de manto (MCL): Em pacientes elegíveis, a MCL com inúmeras regiões de envolvimento é geralmente tratada com quimioterapia forte mais rituximabe. Regime R-Hyper-CVAD (ciclofosfame, vincristina, doxorubicina (Adriamycin) e dexametasona, administrado alternativamente com metotrexato de alta dose com cytarabina + rituximabe.  Após a resposta à quimioterapia inicial, a terapia de alta dose seguida de transplante autólogo de células-tronco é realizada em pacientes elegíveis. Isso geralmente é seguido por três anos de manutenção rituximabe.

Linfoma cns primário: O tratamento mais bem sucedido foi demonstrado como um regime de quimioterapia à base de metotrexato de alta dose. Se o paciente conseguir uma resposta completa à quimioterapia inicial, o tratamento de alta dose seguido de transplante de células-tronco autólogos deve ser explorado para indivíduos apropriados.

Linfoma de Burkitt: Este é um linfoma de crescimento muito rápido. Algumas quimoterapias utilizadas para este linfoma são Hyper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, Adriamycin e dexametasona) alternando com alta dose metotrexato e cytarabina mais rituximabe, metotrexato intrathecal é dado quando há evidências de envolvimento do cérebro e da medula espinhal. Síndrome da lise tumoral é uma complicação frequente do linfoma de Burkitt. Como resultado, a prevenção e o monitoramento da síndrome da doença tumoral são essenciais.

Leucemia/linfoma de células T adultas: Tem sido relacionado com a infecção viral HTLV-1. Existem quatro subtipos, e a terapia difere de acordo com o subtipo. Subtipos como queimaduras e crônicas crescem lentamente. Estes frequentemente não exigem terapia. Interferon e a medicação antiviral zidovudina são usadas para tratar a infecção por HTLV-1, e a terapia dirigida à pele é usada se a pele estiver implicada. Medicamentos antivirais ou quimioterapia são usados para tratar o subtipo agudo. Se responder à quimioterapia, considere um transplante de células-tronco aogenéticas. O subtipo de linfoma é frequentemente tratado com quimioterapia; a terapia antiviral não é útil para este subtipo.

Linfoma linfoide associado à mucosa (MALT) do estômago:

Se a infecção por Helicobacter pylori estiver presente e o linfoma estiver restrito ao estômago e aos linfonodos peri-gástricos, a terapia com antibióticos e bloqueadores histônicos (H2) pode erradicar a estimulação antigênica relacionada ao organismo, e o linfoma pode regredir permanentemente.

Prognóstico para linfoma não-Hodgkin

Normalmente, o prognóstico da NHL é pior do que o do linfoma de Hodgkin.

Linfomas de baixo grau: sobrevida mediana de 6 a 10 anos.

Linfomas de alto grau: sobrevivência tipicamente de vários meses.

Indicadores de prognóstico ruim: velhice, número de locais nodais e extranodais envolvidos, e alto LDH.

Conclusão

Linfomas são malignidades que surgem de linfócitos e são classificados como linfomas de Hodgkin (caracterizados por células de Reed-Sternberg) ou linfomas não-Hodgkin (NHLs), que compõem todos os outros tipos de linfoma. Os NHLs são ainda classificados de acordo com o tipo de células como células B, células T e células assassinas naturais (NK); localização (nodal ou extranodal) e grau tumoral.

Tumores de baixo grau são originários de células maduras que têm uma taxa de crescimento lenta e um curso clínico indolente. O linfoma de células B de baixo grau mais comum é linfoma folicular, enquanto os linfomas de células T de baixo grau mais comuns são linfomas cutâneos de células T, como fungos de micose.

Tumores de alto grau têm uma taxa de crescimento rápida e um curso clínico agressivo. Certos subtipos da NHL, como o linfoma de Burkitt são mais comuns em crianças e adultos jovens do que em idosos.

A NHL é diagnosticada com a obtenção de uma biópsia do tecido afetado e a realização de uma avaliação detalhada, incluindo imunofenofoteping, genética e testes moleculares. Esses estudos permitem a identificação de subtipos específicos da NHL, que orienta o tratamento. Geralmente, o tratamento envolve uma combinação de quimioterapia e radioterapia. Pacientes com NHLs de alto grau e com tumores de baixo grau e doenças limitadas são tratados com intenção curativa. Pacientes com tumores avançados e de baixo grau que experimentam sintomas geralmente recebem tratamento paliativo.