Osteossarcoma

Visão geral

O câncer ósseo pediátrico primário mais frequente é o osteossarcoma, que surge de células mesenquimais primitivas formadoras de osso (geradoras de osteoides.). Pode ser classificada como primária (sem patologia óssea subjacente) ou secundária (patologia subjacente que sofreu degeneração/conversão maligna), representando cerca de 20% de todos os tumores ósseos primários.

O osteossarcoma se manifesta de forma altamente heterogênea, permitindo que ele seja subdividido em vários subgrupos com base no grau de diferenciação, localização dentro do osso e variância histológica. A aparência de imagem, a demografia e a atividade biológica desses sarcomas são amplamente variáveis quando comparadas a outros tumores ósseos.

As escolhas de tratamento e a sobrevivência melhoraram drasticamente nos últimos anos graças aos esforços incansáveis de vários especialistas médicos, cirurgiões e cientistas. 

Epidemiologia do Osteossarcoma

A distribuição etária do osteossarcoma é bimodal. O pico inicial ocorre entre as idades de 10 e 14 anos, coincidindo com o aumento do crescimento puberal. Este subtipo é responsável pela grande maioria dos osteossarcomas primários. A taxa de incidência de osteossarcoma em crianças de 0 a 14 anos é de quatro casos por milhão de pessoas, independentemente da etnia ou gênero. Para crianças de 0 a 19 anos, essa taxa sobe para cinco casos por milhão de pessoas por ano.

O próximo pico perceptível ocorre em indivíduos acima dos 65 anos, quando a ocorrência de osteossarcoma é mais provável que seja uma malignidade secundária causada pela degeneração maligna da doença de Paget, locais de infarto ósseo, e assim por diante. Observou-se que a idade do paciente está relacionada com a sobrevida; as pessoas mais velhas têm a menor taxa de sobrevivência. As taxas de mortalidade por osteossarcoma vêm diminuindo continuamente a uma taxa de cerca de 1,3% a cada ano. Independentemente do sexo, a taxa de sobrevivência global de 5 anos é de cerca de 68%.

O osteossarcoma é a sétima malignidade juvenil mais prevalente, representando cerca de 2,4% de todos os tumores pediátricos. O câncer mais prevalente é leucemia (30%), seguido por malignas do sistema nervoso central (22,3%), neuroblastoma (7,3%), tumor de Wilms (5,6%), linfoma não-Hodgkin (4,5%), rabdomiossarcoma (3,1%) e retinoblastoma (2,8%).

Com uma taxa de incidência de 6,8 casos por milhão de pessoas, os negros são o grupo étnico mais provável de serem impactados pelo osteossarcoma. Os hispânicos vêm em segundo lugar, com uma taxa de incidência de 6,5 casos por milhão de pessoas. Esse câncer afeta pessoas brancas a uma taxa de 4,6 casos por milhão de pessoas a cada ano.

A incidência de osteossarcoma foi relatada anteriormente como maior em homens do que em mulheres, com 5,4 casos por milhão de homens e 4 casos por milhão de mulheres.

Características fisiopatológicas e radiológicas do Osteossarcoma

Os osteossarcomas são mais prevalentes em locais de crescimento ósseo, possivelmente porque a proliferação torna as células osteoblásticas neste local mais propensas a adquirir mutações que podem levar à transformação celular (o gene RB e o gene p53 estão comumente envolvidos).

O tumor pode estar localizado no final de um osso longo (comumente na metáfise). Geralmente afeta a extremidade proximal da tíbia ou do úmero, ou a extremidade distal do fêmur. Em 60% dos casos, o osteossarcoma afeta a região ao redor do joelho, 15% no quadril, 10% no ombro e 8% na mandíbula. Devido às espículas tumorais de osso calcificado irradiando em ângulos retos, o tumor parece sólido, duro e irregular ("abeto", "comido por mariposas" ou "explosão solar" na inspeção de raios-X). Estes ângulos retos combinam-se para produzir um triângulo de Codman, que é típico, mas não diagnóstico de osteossarcoma. Os tecidos ao redor mostram-se invadidos.

A presença de osteoide (formação óssea) dentro do tumor é uma característica microscópica marcante do osteossarcoma. As células tumorais são muito pleomórficas (anaplásicas), com muitas mitoses incomuns. Essas células criam osso osteoide — tumoral, que é caracterizado por trabéculas irregulares (amorfas, eosinofílica/rosa) com ou sem calcificação do núcleo (hematoxinofílico/azul, granular).

A matriz osteoide contém células tumorais. O tumor pode ser caracterizado com base nas características das células tumorais (se elas se assemelham a células ósseas, células de cartilagem ou fibroblastos). Células grandes multinucleadas semelhantes a osteoclastos podem ser vistas em osteossarcomas. 

Quais são as causas do Osteossarcoma?

Várias organizações de pesquisa estão investigando células-tronco cancerígenas e sua capacidade de produzir tumores, bem como os genes e proteínas que induzem fenótipos distintos:

• Radioterapia para condições não relacionadas pode ser uma causa rara.
• Um pequeno cromossomo marcador supernumerário ou um cromossomo gigante está presente nas células tumorais do OS de baixo grau, incluindo os OS centrais de baixo grau e o OS parosteal carregam vários genes potencialmente pró-cancerosos, e acredita-se que contribuam para o desenvolvimento desses OS.
• Casos familiares em que a deleção do cromossomo 13q14 inativa o gene do retinoblastoma está associada a um alto risco de desenvolvimento de osteossarcoma.
• Displasias ósseas, incluindo a doença de Paget óssea, displasia fibrosa, encondromatose e exostoses múltiplas hereditárias, aumentam o risco de osteossarcoma.
• A síndrome de Li-Fraumeni (mutação germinativa TP53) é um fator predisponente para o desenvolvimento do osteossarcoma.
• A síndrome de Rothmund-Thomson (ou seja, associação recessiva autossômica de defeitos ósseos congênitos, displasias de cabelo e pele, hipogonadismo e cataratas) está associada ao aumento do risco desta doença.
• Grandes doses de Sr-90, apelidado de buscador de ossos, aumenta o risco de câncer ósseo e leucemia em animais e presumivelmente em pessoas.

Não há uma ligação convincente entre fluoretação de água e mortes por câncer ou câncer, tanto em geral quanto especialmente para câncer ósseo e osteossarcoma. Uma série de estudos revelou que o teor de flúor na água não teve relação com o osteossarcoma. As opiniões sobre a relação entre exposição ao flúor e osteossarcoma derivam de uma pesquisa de 1990 do programa de toxicologia nacional dos EUA, que encontrou evidências inconclusivas de uma relação entre flúor e osteossarcoma em homens.

Na realidade, o flúor está naturalmente presente nas fontes de água, mas muitas comunidades optaram por adicionar flúor extra para minimizar a cárie dentária. O flúor também é conhecido por seu potencial para estimular a produção de novos ossos. No entanto, estudos adicionais indicam que a água fluoretada não representa risco de osteossarcoma em humanos. A maioria das pesquisas envolveu o acompanhamento do número de casos de pacientes com osteossarcoma em determinadas localidades com diferentes concentrações de flúor na água potável.

Como consequência, as concentrações medianas de flúor nas amostras ósseas de pacientes com osteossarcoma e de controle tumoral não são substancialmente diferentes. As concentrações de flúor nos ossos, bem como as exposições de flúor em pacientes com osteossarcoma, não se mostraram diferentes das pessoas saudáveis. 

Sinais e sintomas de Osteossarcoma

Os sintomas do osteossarcoma podem ser persistentes por um longo período, talvez semanas ou meses, antes que os pacientes procurem atendimento médico. O sintoma mais frequente é a dor óssea, que piora com o exercício. Os pais ficam frequentemente ansiosos por seu filho ter torcido um tornozelo, desenvolvido artrite ou estar sentindo dores crescentes. Um histórico de lesão musculoesquelética traumática pode ou não estar presente.

Com exceção da variedade telangiectásica de osteossarcoma, que está ligada a fraturas patológicas, as fraturas patológicas não são uma característica comum do osteossarcoma. Como resultado do desconforto, você pode andar mancando. Dependendo do tamanho e localização do tumor, um inchaço ou nódulo pode ou não ser registrado. Sintomas sistêmicos, como os encontrados no linfoma (febre, suores noturnos, e assim por diante), são bastante incomuns.

Sintomas respiratórios são incomuns, mas quando ocorrem, sugerem um envolvimento pulmonar grave. Sintomas adicionais são incomuns, uma vez que metástases para outros lugares são extremamente incomuns.

Os achados do exame físico são tipicamente focados em torno da localização do tumor primário e podem incluir:

• Uma massa palpável pode ser sensível e quente com ou sem uma pulsação excessiva ou bruit, embora esses sinais não sejam específicos.
• Envolvimento da articulação com diminuição da amplitude de movimento.
• Linfadenopatia local ou regional (incomum).
• Achados respiratórios com formas metastáticas.

Como o Osteossarcoma é diagnosticado?

Diretrizes 2020 da National Comprehensive Cancer Network para avaliação inicial do Osteossarcoma (Versão 1.2020):

Histórico Clínico e Exame Físico

Análise laboratorial dos níveis de Lactato Desidrogenase (LDH) e Fosfatase Alcalina (ALP):

No primeiro exame, marcadores bioquímicos como fosfatase alcalina sérica (ALP) e lactato desidrogenase (LDH) são avaliados porque dão evidências para diagnóstico e prognóstico. Devido ao aumento da atividade osteoblástica associada ao osteossarcoma, os níveis de ALP estarão elevados. Níveis extremamente altos têm sido associados a um tumor grande e são muitas vezes considerados como uma má indicação prognóstica. Também é fundamental avaliar os níveis de biomarcadores mais tarde no processo de tratamento, uma vez que os níveis podem cair com terapia bem sucedida ou subir com doença residual ou recidiva.

Diagnóstico por imagem do Local do Tumor Primário:

• Radiografias: Embora a ressonância magnética seja o padrão-ouro para o diagnóstico de osteossarcoma, as radiografias são tipicamente o primeiro estudo obtido quando uma possível massa óssea é encontrada durante um exame físico. Uma radiografia convencional de osteossarcoma pode mostrar as seguintes características: destruição óssea medular e cortical, córtex de aparência permeativa ou “comido por mariposa”, configuração "Sunburst" (devido à periostite agressiva), configuração "Triângulo de codman" (devido à elevação do periósteo para fora do osso), lesão óssea mal definida "fofa" ou "semelhante a nuvens", massa de tecido macio, calcificação do osteoide.

• Ressonância Magnética: após identificar uma lesão suspeita em uma radiografia, a ressonância magnética pode ser necessária para uma caracterização posterior. A ressonância magnética é uma ferramenta indispensável para definir a extensão de um tumor dentro e fora do osso. A totalidade do osso envolvido, bem como uma articulação acima e uma articulação abaixo do tumor, devem ser incluídas no estudo para que as lesões de "salto" não sejam perdidas. 

A ressonância magnética pode delinear com precisão e rigor o grau de tumor nos tecidos moles adjacentes, envolvimento articular, se o tumor atravessa ou não a fise, proximidade com o feixe neurovascular mais próximo. Quase todos os aspectos do tratamento são avaliados com ressonância magnética, desde a avaliação pré-cirúrgica para ressecção poupadora de membros até o grau de resposta à quimioterapia na forma de necrose, encolhimento e melhor capsulação tumoral. As sequências tradicionais adquiridas na ressonância magnética do osteossarcoma podem demonstrar o seguinte:

Imagens ponderadas em T1

1. Componente de tecido mole não ossificado: intensidade intermediária do sinal
2. Componentes osteoides: baixa intensidade do sinal
3. Edema peritumoral: intensidade intermediária do sinal
4. Focos dispersos de hemorragia: intensidade de sinal variável baseada na cronicidade

Imagens ponderadas em  T2

1. Componente de tecido mole não ossificado: alta intensidade do sinal
2. Componentes osteoides: baixa intensidade do sinal
3. Edema peritumoral: alta intensidade do sinal

• Tomografia computadorizada (TC): A tomografia computadorizada é geralmente usada para auxiliar no planejamento da biópsia e no estadiamento de doenças. A menos que a lesão óssea em questão seja principalmente lítica, a TC pode não adicionar consideravelmente à avaliação direta do tumor após a radiografia e ressonância magnética. Pequenas quantidades de material mineralizado podem ser indetectáveis em filme simples e ressonância magnética em caso de lesões líticas. A tomografia do tórax, por outro lado, é a modalidade de escolha para avaliar metástases.

Imagem nuclear:

• Tomografia de emissão de pósitrons: A imagem PET é um tipo de imagem de medicina nuclear que detecta lesões com alto metabolismo. É uma ferramenta vital para avaliar o tamanho do tumor e a triagem para anormalidades sutis se uma massa suspeita for identificada no primeiro diagnóstico por imagem. O PET é útil mais tarde no curso de terapia para detectar recidiva.

• Escaneamento ósseo com radionuclídeo: O escaneamento ósseo por cintilografia óssea com metilenodifosfonato marcado com tecnécio 99m (Tc99 MDP) é uma modalidade de imagem eficaz e prontamente disponível para detectar metástase óssea. É uma alternativa menos cara, mas menos específica que a imagem PET.

Biópsia de Osteossarcoma:

Uma biópsia é necessária quando o exame físico, análise laboratorial e imagem diagnóstica estabelecem a existência de uma lesão compatível com osteossarcoma. Para minimizar a recorrência devido à provável semeadura deste trecho com células cancerosas, o tratamento cirúrgico final deve envolver excisão do trecho da biópsia, que deve ser tatuado para fácil identificação. O cirurgião que faz a biópsia deve ser a mesma pessoa que realiza a ressecção, para que esteja familiarizado com o curso e o escopo da biópsia.

Devido à sua alta taxa de precisão, uma abordagem aberta de biópsia era tradicionalmente considerada a melhor alternativa. Nos últimos anos, no entanto, pesquisas descobriram que uma técnica aberta está associada a um risco aumentado de problemas como infecção, má cicatrização de feridas e semeadura de células tumorais do local.

Como resultado, a biópsia do núcleo substituiu em grande parte a técnica aberta convencional, não apenas por causa do perigo reduzido de contaminação celular tumoral no leito cirúrgico, mas também por causa do custo mais barato e do menor tempo de recuperação. É especialmente importante para pacientes que têm a possibilidade de cirurgias poupadoras de membros, nas quais o máximo de tecido local viável deve ser poupado da forma mais segura possível.

É importante ressaltar que pesquisas recentes demonstraram que a aspiração de agulha fina é ineficaz para a biópsia, uma vez que não fornece uma amostra de tecido suficiente para um diagnóstico confiável. Após a biópsia, os patologistas devem estudar amostras de tecido em formato fresco ou congelado para diagnóstico conclusivo, classificação e subtipagem histológica, que influenciarão a abordagem do tratamento médico e cirúrgico. 

Tratamento do Osteossarcoma

O tratamento de escolha para osteossarcoma é uma excisão cirúrgica radical total do tumor. Embora cerca de 90% dos pacientes possam fazer cirurgia de salvamento de membros, problemas como infecção, afrouxamento de próteses e não-união, ou recidiva tumoral local podem precisar de cirurgia ou amputação.

A Mifamurtida é dada a um paciente após a cirurgia para remover um tumor, e é usada com quimioterapia para destruir quaisquer células cancerígenas residuais, diminuindo a chance de recidiva. Além disso, quando o tumor foi removido, a rotoplastia é uma possibilidade.

Pacientes com osteossarcoma se beneficiam da experiência de um oncologista clínico e de um oncologista ortopédico que têm experiência no tratamento de sarcomas. O padrão atual de cuidado é a quimioterapia neoadjuvante (quimioterapia administrada antes da cirurgia), seguida de ressecção cirúrgica. A proporção de necrose celular tumoral (morte celular) encontrada no tumor após a cirurgia indica o prognóstico e também informa o oncologista sobre se o regime de quimioterapia deve ser alterado após a cirurgia.

Quando possível, a cirurgia ortopédica de salvamento de membros (ou amputação em alguns casos) é combinada com uma combinação de metotrexato de alta dose com resgate de leucovorina, cisplatina intra-arterial, adriamicina, ifosfamida com mesna, BCD (bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina), etoposídeo e muramil tripeptídeo. A rotoplastia é uma opção. Se a taxa de necrose for baixa, a ifosfamida pode ser administrada como terapia adjuvante.

Apesar da eficácia do tratamento para osteossarcoma, ele tem uma das menores taxas de sobrevivência do câncer pediátrico. A melhor taxa de sobrevivência documentada de 10 anos é de 92%; o tratamento utilizado é um regime intra-arterial intensivo que adapta a terapia com base na resposta arteriográfica. Em certos estudos, a sobrevida livre de três anos variou de 50 a 75%, enquanto a sobrevivência de cinco anos variou de 60 a 85%. No geral, 65 a 70% dos pacientes tratados há cinco anos ainda vivem hoje. Estas são taxas típicas de sobrevivência que variam substancialmente com base na taxa individual de necrose.

Filgrastim e pegfilgrastim melhoram os níveis de glóbulos brancos e neutrófilos. A anemia pode ser tratada com transfusões de sangue e alfaepoetina. Estudo computacional de um painel de linhagens celulares de osteossarcoma revelou novos alvos de tratamento comuns e específicos (proteômicos e genéticos) no osteossarcoma, enquanto os fenótipos revelaram maior relevância para microambientes tumorais. 

Prognóstico do Osteossarcoma

O prognóstico é separado em três grupos:

Estágio I: osteossarcoma é raro e inclui osteossarcoma parosteal ou osteossarcoma central de baixo grau. Possui um excelente prognóstico (>90%) com ampla ressecção.

Estágio II:  O prognóstico é determinado pela localização do tumor (tíbia proximal, fêmur, pelve, e assim por diante), o tamanho da massa tumoral e o grau de necrose causada pela quimioterapia neoadjuvante. Outras características patológicas, como o grau de glicoproteína-P, seja o tumor cxcr4-positivo, ou Her2-positivo, também são essenciais, pois estes estão ligados a metástases pulmonares distantes.

Pacientes com osteossarcoma metastático têm um melhor prognóstico quando tiveram mais tempo para desenvolver metástase (maior que 12 meses até 4 meses), menos metástases e são elas são ressecáveis. É preferível ter menos metástases do que uma latência mais longa para metástase. Aqueles que foram tratados por um período maior de tempo (mais de 24 meses) e têm menos nódulos (dois ou menos) têm o melhor prognóstico, com uma taxa de sobrevivência de dois anos após metástases de 50%, uma taxa de sobrevivência de cinco anos de 40% e uma taxa de sobrevivência de 10 anos de 20%. O prognóstico é mais reservado se as metástases forem tanto locais como regionais.

Estágio III:  A ressecabilidade do tumor principal e nódulos pulmonares, o grau de necrose do tumor subjacente, e talvez o número de metástases determinam o prognóstico de osteossarcoma com metástases pulmonares. A taxa global de sobrevivência é de cerca de 30%.

Um número desconhecido de mortes por câncer juvenil são causados por neoplasias malignas dos ossos e articulações. As taxas de mortalidade por osteossarcoma vêm caindo a uma taxa de cerca de 1,3% a cada ano.

Conclusão

Tumores ósseos malignos são caracterizados como primários (decorrentes de células ósseas ou cartilagens anormais) ou secundários (decorrentes de células ósseas ou cartilagens normais e metástases ósseas de outros tumores). As células cancerígenas nesses tumores se assemelham aos tipos progenitoras de células ósseas, que normalmente auxiliam na formação de um novo tecido ósseo, mas o tecido ósseo em um osteossarcoma é mais fraco do que o dos ossos normais. 

A maioria dos osteossarcomas ocorre em crianças, adolescentes e adultos jovens. Embora os adolescentes sejam a faixa etária mais afetada, o osteossarcoma pode ocorrer em qualquer idade.

Osteossarcomas são os tumores ósseos primários mais frequentes. Este tumor difere em termos de localização primária, características radiológicas e a idade do paciente em que ele surge. A dor que se intensifica à noite ou com exercícios físicos é frequente, e geralmente é acompanhada de edema.

Quimioterapia, tratamento de radiação e/ou excisão cirúrgica final podem ser necessárias dependendo do tipo e estágio do tumor. Tumores ósseos também podem se desenvolver como resultado de metástase de outras malignidades primárias. Metástases são mais tipicamente encontradas na coluna e pélvis e geralmente são causadas por câncer de pulmão, mama ou próstata.

O tratamento se concentra no câncer subjacente, bem como no tratamento da dor e na prevenção de fraturas devido às metástases.