Neuroblastoma

Visão geral

Neuroblastoma é um tumor que começa nas primeiras células nervosas conhecidas como neuroblastos. Normalmente, essas células nervosas imaturas se desenvolvem em células nervosas funcionais. No entanto, no neuroblastoma, elas se desenvolvem descontroladamente e se transformam em células cancerosas, formando um tumor sólido.

O neuroblastoma começa no tecido da glândula adrenal. Essas glândulas triangulares, que ficam em cima dos rins, produzem hormônios que regulam a frequência cardíaca, pressão arterial e outros processos fisiológicos vitais. O neuroblastoma também pode começar em outras partes do corpo contendo aglomerados de células nervosas, como abdômen, peito ou pescoço. O câncer pode viajar através do sangue e começar a metástase em outras regiões do corpo, incluindo linfonodos, ossos, pulmões e fígado.

Neuroblastoma infantil

Neuroblastoma (NB) é o tumor pediátrico extracranial mais comum. É uma espécie de tumor neuroendócrino embrionário que se desenvolve a partir de células progenitoras de crista neural. Como resultado, pode desenvolver-se em qualquer lugar do sistema nervoso simpático, incluindo os gânglios cervicais, paraespinhais e celíacos superiores, com as glândulas adrenais representando a maior parte dos casos.

Devido à grande variedade de sinais e sintomas clínicos, os sinais clínicos e sintomas na apresentação podem variar de um nódulo palpável benigno com distensão a doença grave da disseminação extensiva do tumor. Embora tenham sido relatados ganhos globais na sobrevida livre de eventos de cinco anos, a análise de mortalidade específica do subgrupo indicou uma discrepância entre as altas taxas de cura para as formas mais benignas de baixo risco e nenhuma melhora nos tipos de alto risco. Como resultado, há um tremendo impulso para o desenvolvimento de medicamentos sob medida na gestão intensiva de pacientes de alto risco.

Neuroblastoma

A origem e o padrão migratório dos neuroblastos durante o desenvolvimento fetal explicam os diversos locais anatômicos onde esses tumores aparecem; a localização do tumor muda com a idade. Tumores podem se formar no abdômen (40% adrenal, 25% gânglios paraespinhais) ou em outros locais (15% torácicos, 5% pélvicos, 3% tumores cervicais, 12% diversos). Bebês são mais propensos a aparecer com tumores torácicos e cervicais, mas crianças mais velhas são mais propensas a apresentar tumores abdominais.

A maioria dos pacientes relata sinais e sintomas relacionados ao tumor, enquanto tumores minúsculos têm sido encontrados devido ao uso generalizado da ultrassonografia pré-natal. Tumores abdominais grandes frequentemente causam um aumento na cintura abdominal, bem como outros sintomas locais (por exemplo, dor). Tumores paraespinhais halteres podem invadir o canal espinhal, impactar na medula espinhal e causar comprometimento neurológico.

Os marcadores prognósticos mais importantes são o estágio do tumor no momento do diagnóstico e a idade do paciente. Embora pacientes com tumores localizados (independentemente da idade) tenham um excelente resultado (80-90% taxa de sobrevivência livre de eventos de 3 anos), pacientes com doença metastática com mais de 18 meses têm pior prognóstico. Em geral, mais da metade dos pacientes têm doença metastática no momento do diagnóstico, 20-25% têm doença localizada, 15% têm extensão regional e cerca de 7% têm doença disseminada restrita à pele, fígado e medula óssea durante toda a infância.

Epidemiologia

O neuroblastoma é o tumor mais frequente do sistema nervoso simpático (97%) e o câncer infantil mais comum, com idade mediana de diagnóstico de 17 meses. É responsável por 15% da mortalidade por câncer pediátrico. Nos Estados Unidos, a incidência anual de neuroblastoma é de cerca de 650 casos, ou seja, 10,2 por milhão de crianças (65 por milhão de bebês), com variação mínima (0,4%) ao longo do tempo. 

Etiologia

O neuroblastoma não possui etiologia reconhecida, e nenhum fator de risco ou exposição ambiental específica foi encontrado.

Devido ao início precoce da doença, os pesquisadores se concentraram em eventos antes da concepção e durante a gravidez.

Medicamentos, hormônios, características de nascimento, malformações congênitas, aborto espontâneo passado ou morte fetal, uso de álcool ou cigarro, e exposições ocupacionais paternas estão entre os fatores explorados para os quais os dados são limitados ou inconsistentes.

A grande maioria dos casos de neuroblastoma são esporádicos, não tendo histórico familiar da doença. No entanto, 1-2% dos indivíduos recém-diagnosticados têm um histórico familiar de neuroblastoma. Pacientes com neuroblastoma familiar aparecem frequentemente em uma idade mais jovem ou com vários tumores primários.

O neuroblastoma tem sido relacionado a várias doenças associadas ao desenvolvimento aberrante do tecido da crista neural, como a doença de Hirschsprung ou síndrome de hipoventilação congênita central. Uma anormalidade genética nesses casos familiares incomuns de neuroblastoma foi descoberta por um exame genoma dos tumores. Uma mutação germinal em PHOX2B tem sido ligada a casos de neuroblastoma que ocorrem ao lado de outras anormalidades congênitas da crista neural. Este gene é um gene homeobox que regula o desenvolvimento do sistema nervoso autônomo.

Mutações de ALK na linha germinal foram detectadas em casos de neuroblastoma familiar que não estão relacionados com outras doenças congênitas do desenvolvimento de crista neural. Essas mutações surgem principalmente no domínio da quinase, resultando na ativação da sinalização ALK. Esforços estão sendo feitos para explorar a prevalência de mutações ALK em todos os subtipos do neuroblastoma, no entanto, evidências preliminares sugerem que mutações genéticas ALK somáticas também estão presentes em certos casos de neuroblastoma esporádico.

Fisiopatologia

Muitos indicadores bioquímicos do neuroblastoma foram identificados, sendo o mais proeminente o MYCN. Este oncogene é superexpresso em cerca de 25% dos pacientes com neuroblastoma. O gene também é normalmente detectado em pacientes com câncer avançado. Pacientes que carregam o gene MYCN têm maior risco de desenvolvimento de câncer e resultados ruins. A expressão do gene H-Ras, por outro lado, está ligada à doença em estágio inicial.

O índice de DNA também é usado para avaliar a resposta terapêutica. Aqueles com um índice de DNA maior que um tiveram uma resposta melhor à doxorrubicina e ciclofosfamida do que aqueles com um índice menor. Outros indicadores biológicos associados ao prognóstico ruim incluem a falta de expressão da glicoproteína CD44 e altos níveis de RNA telomerase. Níveis elevados de LDH, ferritina sérica e enolase específica de neurônio sérica também estão associados a um prognóstico ruim.

Quase 90% dos pacientes apresentavam níveis elevados de ácido vanilmandélico e ácido homovanílico em sua urina. A triagem em massa usando catecolaminas de urina reduziu as mortes por neuroblastomas de alto risco no Japão.

Neuroblastomas podem se formar na glândula adrenal (a localização mais comum), nos gânglios paraespinhais e, menos frequentemente, em locais torácicos, pélvicos e cervicais. Bebês são mais propensos a aparecer com massas torácicas e cervicais, mas crianças mais velhas são mais propensas a aparecer com massas estomacais.

Os sintomas são causados principalmente pelo volume da lesão, que aumenta a cintura abdominal e produz desconforto. Prejuízos neurológicos podem ocorrer como resultado de lesões no canal espinhal.

Sintomas do neuroblastoma

Mais de 90% dos pacientes apresentam quantidades mensuráveis de ácido homovanílico (AVC) e/ou ácido vanilmandélico (VMA) em sua urina. No Japão, Quebec e Europa, testes de triagem em massa que empregam catecolaminas de urina em recém-nascidos e bebês mostraram a capacidade de detectar neuroblastoma antes que se torne clinicamente evidente. No entanto, a maioria dos cânceres descobertos está em recém-nascidos com um bom prognóstico. Nenhum desses estudos demonstra que o rastreamento em massa reduz as mortes por neuroblastoma de alto risco.

Marcadores associados a um prognóstico ruim incluem:

1. Níveis elevados de ferritina,
2. Níveis elevados de lactato desidrogenase de soro (LDH) e 
3. Níveis elevados de enolase específica do neurônio no soro(NSE).

No entanto, à medida que biomarcadores relevantes adicionais foram descobertos, esses indicadores tornaram-se menos essenciais (ou seja, marcadores cromossômicos e moleculares). Na realidade, a ferritina ficou de fora da versão mais atual do Sistema Internacional de Classificação da Categoria de Risco neuroblastoma porque não se mostrou fazer diferença no prognóstico no grupo de alto risco.

Como as células da crista neural podem ser encontradas em uma variedade de locais, o neuroblastoma pode se manifestar no pescoço, peito, abdômen ou pelve. Pacientes frequentemente chegam com uma massa abdominal sólida, com a medula adrenal sendo a fonte mais comum de gênese. Além de uma massa no pescoço, o envolvimento gânglio cervical superior pode causar ptose, miose, anidrose. Se o tumor afetar a medula espinhal, pode haver compressão ou paralisia da medula.

Na apresentação, a atividade tumoral pode variar de retiro espontâneo a ampla disseminação. Com mais da metade de todos os pacientes com neuroblastoma com propagação hematógena no diagnóstico, a doença pode incluir o osso e a medula óssea (56% e 71%, respectivamente), seguidos por linfonodos (31%) e pulmões.

Febre, perda de peso e exaustão são sintomas clínicos não específicos. Como resultado, os sinais e sintomas, que podem variar de uma massa palpável assintomática a uma doença grave, são muito diversos e dependem de características atualmente associadas ao prognóstico.

A hipertensão é incomum e é frequentemente induzida pela compressão da artéria renal em vez do excesso de catecolamina. A diarreia crônica causada pela secreção de peptídeos intestinais vasoativos pode ser o primeiro sintoma.

Dor e manca podem ser evidentes quando o osso é afetado. Além disso, metástases ósseas podem se manifestar como fraturas patológicas. A síndrome de Horner pode ocorrer como resultado de lesões torácicas.

Em situações raras, o paciente pode ter mioclonia e opsoclonia. Esses indivíduos têm doenças que estão confinadas e têm um prognóstico decente. A deficiência neurológica, por outro lado, pode ser debilitante.

No momento do diagnóstico, metade dos pacientes tem doença localizada, enquanto os outros três quintos têm linfonodo regional espalhado.

A metástase pode desenvolver-se através das vias hematógenas e/ou linfáticas, colonizando  medula óssea, fígado e osso. As órbitas são frequentemente afetadas, resultando em edema periorbital e proptose 

Quando a doença se espalha para a pele, os indivíduos adquirem nódulos subcutâneos azuis, uma condição conhecida como síndrome do muffin de mirtilo. Surpreendentemente, isso está ligado a um melhor prognóstico e à probabilidade de regressão espontânea do tumor.

O neuroblastoma tem a propensão de liberar catecolaminas devido às suas características neuroendócrinas, resultando em hipertensão e taquicardia de início precoce. Síndromes paraneoplásicas também podem ocorrer em pacientes. Diarreia intratável com problemas de eletrólitos causados pela produção de peptídeo intestinal vasoativo (VIP), encefalomielite ou neuropatia sensorial são alguns exemplos.

Diagnóstico

O índice de suspeita deve ser forte com base na apresentação clínica. O exame de sangue básico (contagem sanguínea completa, eletrólitos do soro, testes de função hepática) e uma radiografia torácica, que pode indicar calcificações ou uma massa mediastinal posterior, devem ser realizadas como parte do primeiro teste diagnóstico.

O aumento dos níveis de catecolaminas ou metabólitos de catecolamina na urina ou soro será visto como achados diagnósticos posteriores (dopamina, ácido vanilmandélico e ácido homovanílico). Biomarcadores não específicos como lactato desidrogenase (>1500 U/ml), ferritina (>142 ng/ml) e enolase específica do neurônio (>100 ng/ml) podem estar elevados em pacientes, e podem estar relacionados com estágio avançado e/ou recidiva.

A imagem preliminar com ressonância magnética é a preferida para planejamento e excisão cirúrgica de alta resolução. Devido à sua semelhança com a norepinefrina, a absorção neuronal simpática do mIBG (metaiodobenzilguanidina) pode ser usada para definir a extensão da metástase neuroblastoma com alto grau de precisão e qualidade. Amostras de medula óssea são necessárias para completar o estadiamento do tumor. Doenças paraneoplásicas notáveis ligadas ao neuroblastoma incluem síndrome de opsoclonia-mioclonia e diarreia secretória persistente causada pela produção de VIP.

• Para verificar calcificações e lesões metastáticas, é aconselhável uma tomografia computadorizada do abdômen e tórax.

• Se houver suspeita de compressão do cordão umbilical e síndrome de Horner, uma ressonância magnética da coluna vertebral é indicada.
• Exames esqueléticos podem auxiliar na determinação da existência de lesões metastáticas.
• É necessário ECG padrão e ecocardiografia. Antes de iniciar o tratamento de cisplatina, um teste auditivo padrão é aconselhado.

Gestão

Quimioterapia, excisão cirúrgica e/ou radiação são os pilares do tratamento. No entanto, muitos neuroblastomas agressivos ganharam resistência aos tratamentos quimioterápicos, tornando a recidiva bastante provável.

Como a localização, grau e estágio do tumor variam no diagnóstico, as opções de tratamento incluem observação simples, ressecção cirúrgica, quimioterapia, radioterapia, transplante de células-tronco e imunoterapia. Pacientes com NB de baixo risco têm tumores circunscritos, com alguns (bebês) tendo alta propensão para regressão espontânea do tumor. Crianças com pequenos tumores (menos de 5 cm) podem, assim, ser monitoradas usando imagens a cada seis ou doze semanas para verificar a progressão do tumor, evitando a cirurgia no recém-nascido.

A categoria de risco intermediário tem metástase localizada, ou seja, um linfonodo ou medula óssea (em bebês). Normalmente são tratados apenas com quimioterapia e, se possível, ressecção cirúrgica.

A categoria de alto risco tem o prognóstico mais reservado e é caracterizada por extensa doença metastática à medula óssea, osso, pulmões e fígado. Eles recebem quimioterapia por indução para minimizar a carga tumoral nos locais primários e metastáticos, seguidos de ressecção cirúrgica máxima, quimioterapia mieloablativa e transplante de células-tronco. Os pacientes são então mantidos com uma mistura de quimioterapia de manutenção e imunoterapia.

Dinutuximab, um anticorpo monoclonal que se liga a uma molécula de carboidratos (GD2) na superfície de muitas células de neuroblastoma, está sendo utilizado como um medicamento de imunoterapia no tratamento do neuroblastoma. A terapia com dinutuximab tem demonstrado aumentar a taxa de sobrevivência livre de eventos de dois anos de pacientes com neuroblastoma de alto risco de 46% para 66%.

A cirurgia é fundamental no tratamento do neuroblastoma. A cirurgia pode fornecer uma cura para doenças limitadas. Às vezes, a cirurgia é necessária para estabelecer um diagnóstico. A cirurgia de debulking é frequentemente realizada como acompanhamento da quimioterapia.

Diagnóstico Diferencial

• Cisto dermóide
• Sarcoma de Ewing Ewings
• Tumor de células germinativas
• Hepatoblastoma
• Fibromatose infantil
• Infecção
• Linfoma
• Rabdomiossarcoma
• Sarcoma de pequenas células redondas
• Tumor de Wilms

Preparo

Nos Estados Unidos, os neuroblastomas são estadiados utilizando-se o Sistema Internacional de Estadiamento de Neuroblastoma (INSS), que é baseado na ressecção cirúrgica.

Fase 1:

• Uma lesão localizada com excisão total. Pode haver doença residual microscópica
• Linfonodos ipsilaterais são negativos para câncer

Fase 2:

• Tumor localizado com tumor bruto óbvio não completamente extirpado
• Linfonodos ipsilaterais são negativos para câncer

Estágio 2B:

• Tumor localizado com excisão bruta completa, mas linfonodos ipsilaterais são positivos para tumor
• Linfonodos contralaterais aumentados são negativos para o câncer

Fase 3:

• Câncer irressecável que atravessou a linha média, há envolvimento de linfonodos regionais
• Uma lesão unilateral localizada com linfonodos contralaterais positivos

Fase 4:

• Qualquer lesão primária que tenha se espalhado para nódulos linfáticos distantes, fígado, medula óssea ou pele

Estágio 4s:

• Tumor primário localizado com propagação limitada para o fígado, pele ou medula óssea
• Limitado a bebês

Taxas de sobrevivência do neuroblastoma

Os determinantes de resposta e resultado incluem o seguinte:

• O desfecho é determinado pelo estágio do tumor, idade e várias características biológicas.
• Da mesma forma, o paciente pode ter polimorfismos genéticos que afetam a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de medicamentos.

As seguintes estratégias de tratamento estão disponíveis para tratar pacientes com neuroblastoma recorrente:

• Uma recidiva local em um paciente com doença em estágio inicial normalmente tem um prognóstico justo, e os pacientes são tratados rotineiramente com quimioterapia convencional, cirurgia e/ou radiação, se necessário.
• Os pacientes que chegam com doença disseminada têm uma taxa de recidiva significativa e um prognóstico ruim.
• Vários agentes de Fase I/II estão frequentemente disponíveis para indivíduos com doença recorrente nesta situação.

Os seguintes critérios de resposta são utilizados para avaliar a eficácia da terapia:

• Resposta clínica completa - Redução de mais de 90% no tumor principal e doença metastática (se houver), sem novas lesões e cicatrização de lesões ósseas.
• Uma resposta clínica parcial é definida como uma redução de 50% ou menos (soma dos produtos dos maiores diâmetros perpendiculares) no tumor principal e doença metastática (se houver), ausência de novas lesões e cicatrização de lesões ósseas.
• Resposta reduzida - Redução de mais de 25% e menos de 50% (soma dos produtos dos maiores diâmetros perpendiculares) do tumor principal e doença metastática (se houver), sem novas lesões e cicatrização de lesões ósseas.
• Sem resposta - Redução inferior a 25% (a soma dos produtos dos maiores diâmetros perpendiculares) no tumor original ou doença metastática (se houver), sem novas lesões.
• Doença progressiva - definida como um aumento de mais de 25% (soma dos produtos dos maiores diâmetros perpendiculares) no tumor original ou todas as lesões metastáticas (se houver), bem como a formação de novas lesões.

Conclusão 

Neuroblastoma é um tumor abdominal incomum que afeta crianças menores de cinco anos. No entanto, se o tumor não for detectado a tempo, é mortal. Como resultado, o neuroblastoma é melhor diagnosticado e tratado por uma equipe interprofissional que inclui um pediatra, um cirurgião pediátrico, um oncologista, um radioterapeuta, assistente social, farmacêutico, nutricionista e enfermeiros especializados. Como as crianças têm necessidades únicas, é fundamental estabelecer uma equipe dedicada às malignidades pediátricas. Como todas as terapias contra o câncer podem restringir o desenvolvimento, um nutricionista deve ser incluído no cuidado desde o início.

O tumor pode aparecer em qualquer lugar ao longo da cadeia simpática e muitas vezes é diagnosticado erroneamente como um tumor de Wilms. Farmacêuticos oncológicos ajudam na formulação da quimioterapia, tela para interações medicamentosas e educam famílias e pacientes.

Enfermeiros e enfermeiros oncológicos desempenham um papel importante no tratamento do paciente e na educação familiar. Algumas crianças podem adquirir anormalidades neurológicas que limitam a função motora, necessitando de terapia ocupacional. Uma atmosfera agradável é fundamental para o jovem florescer neste cenário desafiador. Para melhorar ocuidado com o paciente, os membros da equipe devem interagir honestamente uns com os outros.

A sobrevivência desses indivíduos melhorou marginalmente na última década para lesões em estágio inicial, mas é catastrófica para lesões em estágio final. Como resultado, há um tremendo impulso para o desenvolvimento de medicamentos sob medida na gestão intensiva de pacientes de alto risco.