Granuloma Anular

Visão geral

Granuloma anular (GA) é uma doença inflamatória comum da pele caracterizada clinicamente por pápulas e placas anulares, lisas, descoloridas, e histologicamente por granulomas necrobióticos. O termo certo para granuloma anular é a papulose necrobiótica.

O granuloma anular pode ser uma reação de hipersensibilidade retardada a um componente dérmico ou um padrão de reação a muitos estímulos. Muitas doenças e infestações de pele, bem como várias formas de danos na pele, têm sido relatadas como eventos desencadeantes. 

O granuloma anular é frequentemente identificado clinicamente devido à sua aparência distinta. No entanto, há situações em que o diagnóstico não é evidente, e outras doenças devem ser exploradas. Uma biópsia da pele frequentemente revela uma degradação necrobiótica do colágeno dérmico cercado por uma resposta inflamatória.

O granuloma anular geralmente não requer tratamento porque as manchas desaparecem por conta própria após alguns meses, não deixando rastros. Eles podem, no entanto, durar anos. Lesões individuais podem se beneficiar do tratamento, mas não é curativa.

Definição de Granuloma Anular

Granuloma anular (GA) é uma condição cutânea com uma causa pouco clara que é o tipo mais frequente de doença granulomatosa não infecciosa. A doença geralmente é auto-limitante e inofensiva. O granuloma anular é caracterizado por placas eritematosas ou pápulas agrupadas em um padrão anular nas extremidades superiores.

Outras formas clínicas do granuloma anular incluem granuloma anular generalizado, perfurante e granuloma subcutâneo, além da aparência mais frequente, conhecida como granuloma anular localizado. Apesar de ser uma doença benigna, tem sido associada a doenças mais graves, como o HIV e o câncer.

São reconhecidas as seguintes variantes clínicas:

• Granuloma anular localizado:  Esta é a variação mais comum. Lesões cor de pele até violáceas de até 5 cm de diâmetro descrevem o granuloma anular localizado. As marcas de superfície na epiderme são frequentemente atenuadas. Anéis anulares podem ser visíveis, juntamente com pápulas ou nódulos rígidos isolados. O granuloma anular localizado afeta preferencialmente os pés, tornozelos, membros inferiores e pulsos.
• Granuloma anular generalizado:  Esta variante é mais comum em adultos. O tronco, assim como o pescoço, membros, rosto, couro cabeludo, palmas e solas, são frequentemente afetados. As lesões variam em tamanho, desde pápulas dispersas até placas anulares até manchas maciças e descoloridas que podem ser amarelas ou violáceas na tonalidade.
• Granuloma anular subcutâneo:  Esse tipo é mais comum em crianças. O granuloma subcutâneo é distinguido por nódulos assintomáticos firmes e duros na derme profunda ou tecidos subcutâneos, com lesões individuais variando em diâmetro de 5 mm a 4 cm. O planalto antero tibial, tornozelos, pés dorsais, nádegas, mãos, couro cabeludo e pálpebras são todos afetados.
• Granuloma anular perfurante: Esta é uma forma extremamente incomum. O granuloma anular perfurante é normalmente limitado às mãos e dedos dorsais, mas também pode afetar o tronco e extremidades. Uma série de pápulas umbilicais superficiais, com ou sem drenagem, e cura com cicatrizes.
• Arcuate eritema dérmico:  Este é um tipo raro de granuloma anular que aparece como manchas eritematosas infiltrantes que podem crescer em enormes anéis hiperpigmentados com clareira central.

Alguns especialistas acreditam que o granuloma actínico (GA) é um subconjunto de granuloma anular, enquanto outros consideram o actínico como uma doença distinta, mas relacionada.

Epidemiologia

Prevê-se que o granuloma tenha uma prevalência de 0,1% a 0,4% e uma incidência de 0,1% a 0,4%. As mulheres são mais propensas a serem afetadas do que os homens, e a condição pode afetar pessoas de qualquer idade. Mais de dois terços dos pacientes têm menos de 30 anos.

Etiologia 

A etiologia e a fisiopatologia do granuloma anular permanecem principalmente pouco claras. Diabetes, doença da tireoide, traumas menores, hiperlipidemia, infecções (vírus Epstein-Barr, vírus da imunodeficiência humana, vírus varicela-zoster, tuberculose), vacinas, câncer e alguns medicamentos foram todos ligados à doença.

Apesar da ligação convencional com o diabetes, os dados que demonstram uma verdadeira associação com o diabetes são insuficientes. Especialistas acham que um médico deve fazer a triagem de câncer em um paciente com granuloma anular se o paciente for mais velho, tiver uma aparência incomum ou ampla ou tiver uma doença resistente. Mais evidências são necessárias, no entanto, para demonstrar uma verdadeira ligação entre granuloma anular e câncer.

De acordo com a pesquisa, pacientes com HIV são mais propensos a desenvolver granuloma anular generalizado. Também houve relatos de aparições extremamente incomuns em granuloma anular em pacientes com HIV. Medicamentos antirretrovirais têm sido mostrados para melhorar e piorar o HIV. Pacientes com novo início do granuloma anular que têm fatores de risco de HIV devem ser testados para o vírus. Pacientes com granuloma anular generalizado ou perfurante também devem ser testados para HIV.

Segundo vários estudos, o estresse prolongado é uma causa de granuloma anular. O granuloma anular também tem preferência por pele exposta ao sol e pele foto-agredidas. O granuloma anular fotossensível foi ligado à infecção pelo HIV. Finalmente, após a terapia de ouro e o tratamento com alopurinol, diclofenaco, quinidina, calcitonina, amlodipina, inibidores da ECA, daclizumab, inibidores do ponto de controle e bloqueadores de canais de cálcio, casos raros de granuloma anular ou reações semelhantes ao granuloma anular foram registradas.

Fisiopatologia

A etiologia e a patogênese desta doença permanecem desconhecidas. Alguns pesquisadores acreditam que o granuloma anular é produzido por uma reação de hipersensibilidade do tipo retardada, especificamente uma reação de Th1 envolvendo IFN-gama levando macrófagos a liberar metaloproteinases matriciais. Isso eventualmente leva à degeneração do tecido conjuntivo. Essa noção é apoiada por várias investigações.

Células auxiliares T, por exemplo, foram descobertas em lesões de granuloma anular. Outro estudo descobriu que muitas das células T nessas lesões eram CD3 + e tinham receptores interferon-gama. Também foi descoberto que macrófagos nas lesões se desenvolveram em células, efeitos que expressavam metaloproteínas matriciais e fator de necrose tumoral-alfa.

Pacientes com granuloma anular têm sido observados com quimiotaxia neutrofílicas prejudicadas. Os autores deste estudo supõem que, devido à redução da resposta aos neutrófilos, os macrófagos assumem um sítio inflamatório, resultando na inflamação granulomatosa encontrada no granuloma anular em oposição à inflamação supurativa do tipo neutrofílica.

Relação com doenças sistêmicas

O granuloma anular tem sido ligado ao diabetes tipo I, porém é muito pouco frequentemente ligado ao diabetes tipo II e à doença da tireoide, de acordo com um número aumentado de pacientes com granuloma anular com essas doenças em séries de casos pequenos.

O granuloma anular tem sido associado a lesões de câncer, AIDS e herpes zoster em séries de casos pequenos. Embora não tenham sido estabelecidos padrões definitivos que liguem a doença anular e sistêmica de granuloma, pode-se propor que uma histologia atípica (vasculopatia ou neutrofilia extravascular) ou apresentação clínica (aparência ou localização incomum) possa indicar uma doença associada. Um estudo de 2003 analisou instâncias clássicas na literatura e não encontrou associação definitiva entre as neoplasias malignas e o granuloma anular.

Certos cânceres são acompanhados por uma variedade de doenças paraneoplásicas mucocutâneas. Lesões que se assemelham ou são histologicamente verificadas como sendo granuloma anular foram observadas em conexão com o seguinte:

• Linfoma não-Hodgkin
• Hodgkin
• Leucemia mielogens aguda
• Leucemia linfocítica crônica
• Leucemia mielomonocítica
• Leucemia linfocítica granular grande
• Síndrome mielodisplásica
• Linfoma de células T
• Linfoma folicular
• Linfoma de lennert
• Tumores sólidos - Tumores de mama, câncer cervical, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de próstata, tumores testiculares, câncer de tireoide

Sintomas do Granuloma anular

O anular granuloma é frequentemente encontrado em uma configuração semelhante a um anel ou circulante nas mãos e pés laterais e dorsais. Normalmente, não há prurido ou outro sintoma associado às lesões. O subtipo mais prevalente de granuloma anular é a variedade localizada, que representa cerca de 75% de todos os casos notificados.

Outras formas clínicas de granuloma anular, além da versão localizada, incluem generalização, perfuração, remendos e subcutânea. O granuloma anular generalizado é caracterizado por muitas pápulas cor de carne em um padrão anular no tronco e extremidades. Essas lesões, em contraste com a aparência convencional, são frequentemente pruríticas. O formulário generalizado representa até 15% dos casos de granuloma anular. Este subtipo raramente se auto-resolve e tem uma resposta ruim à terapia.

Nódulos grandes nas extremidades caracterizam o granuloma anular subcutâneo. Esses nódulos também são conhecidos como nódulos pseudo reumatóides. O granuloma anular subcutâneo é praticamente exclusivamente observado em crianças, com a condição emergindo entre 1 e 14 anos de idade.

A mancha anular de granuloma aparece com manchas eritematosas que podem cobrir quantidades consideráveis de pele. Há alguma sobreposição entre este subtipo e erupções granulomatosas reativas; distinguir entre os dois pode ser difícil às vezes. O granuloma anular perfurante é caracterizado por pápulas umbilicadas. As lesões podem ser restritas aos membros ou podem incluir tanto o tronco quanto as extremidades. Espera-se que cerca de metade dos pacientes com a forma localizada de granuloma anular se submetam a remissão espontânea dentro de dois anos. Um paciente pode ter mais de um subtipo de granuloma anular.

Diagnóstico

Estudos laboratoriais

Os exames laboratoriais em pacientes com granuloma anular são, em sua maioria, inconclusivos (GA). Não há necessidade de mais trabalho com uma história típica e resultados de exames físicos pouco expressivos.

Se um histórico abrangente não estiver disponível ou uma doença sistêmica for suspeita, testes laboratoriais relevantes devem ser realizados para excluir outras opções de diagnóstico. Um hemograma, uma taxa de sedimentação de eritrócitos e um estudo de fator reumatoide, por exemplo, podem ajudar a descartar outras possíveis causas de nódulos no granuloma anular subcutâneo.

Estudos de Imagem

Investigações de imagem geralmente não são necessárias para diagnosticar granuloma anular. Radiografias, tomografias ou ressonâncias magnéticas, por outro lado, podem ser úteis no exame de lesões subcutâneas atípicas.

As radiografias de granuloma anular subcutânea indicam um tumor de tecido mole não específico sem calcificação. O granuloma anular subcutâneo apresenta-se nas tomografias como uma massa mal definida com atenuação variada e aprimoramento do contraste. O granuloma anular subcutâneo apresenta-se em Ressonância Magnética como um tumor com limites mal definidos que se restringe ao tecido subcutâneo. Os resultados da ressonância magnética podem ser sugestivos com o granuloma anular subcutâneo, mas não são diagnósticos.  

Procedimentos

Uma biópsia é aconselhada para uma lesão subcutânea, bem como uma aparência incomum em termos de história (por exemplo, rápida expansão, desconforto) ou localização da lesão.

Manejo

Embora as lesões de granuloma anular normalmente desapareçam, elas podem retornar. O tratamento é ocasionalmente aconselhado por essa razão, bem como por razões estéticas. Muitas terapias são tentadas por médicos, mas não há pesquisas suficientes para apoiá-los. Além disso, os pesquisadores não encontraram diferença significativa na duração das lesões entre indivíduos não tratados e tratados em um estudo de 67 pacientes com granuloma anular.

Apesar da falta de evidências, especialistas acreditam que a injeção de esteroides intralesionais é o tratamento de primeira linha para lesões de granuloma anular. Certos tipos de traumas e lesões, como biópsia, injeção, incisão e crioterapia, foram relatados para melhorar a condição. Em diversas pesquisas, a fototerapia tem rendido benefícios encorajadores. Tanto o laser excimer quanto o laser de corante pulsado foram relatados como eficazes.

A hidroxicloroquina tem sido demonstrada como eficaz em alguns estudos e relatórios modestos. Apesar do fato de que evidências adicionais são necessárias para confirmar a eficácia, alguns pesquisadores acreditam que a hidroxicloroquina deve ser usada como terapia de primeira linha para o granuloma anular generalizado. Os inibidores do fator de necrose tumoral-alfa têm sido demonstrados como eficazes no tratamento tanto do granuloma anular generalizado quanto persistente.

No entanto, como dito anteriormente, houve casos de inibidores TNF-alfa causando ou intensificando a doença, portanto, são necessárias pesquisas adicionais para avaliar os riscos e vantagens de utilizar inibidores TNF-alfa para tratar essa doença. Também foi tentada a excisão cirúrgica; no entanto, as lesões tendem a retornar.

Vitamina E, isotretinoína, tetraciclinas, interferons intralesionais, imiquimod tópico, niacinamida, calcitriol oral, dapsona, hidroxiurea, tacrolimus tópico, clofazimina e rifampicina foram todos testados e mostraram-se úteis em pequenos estudos.

Granuloma anular generalizado

Granuloma anular generalizado é mais crônico e feio. Infelizmente, não existem muitos métodos para tratar a doença ampla que é consistentemente eficaz. Nos últimos 10-15 anos, o sucesso com o uso de ultravioleta (UV) B, principalmente a banda estreita UVB, um tratamento razoavelmente inócuo quando comparado às alternativas, elevou-o a uma opção de primeira linha para o granuloma anular generalizado. Um estudo retrospectivo de 13 casos de granuloma anular generalizado tratados com banda estreita UVB foi publicado em 2015.

As evidências sustentam o uso da fototerapia com psoralen oral e UVA (PUVA) como opção de tratamento de primeira linha para o granuloma anular generalizado. No entanto, ao tratar uma doença essencialmente benigna, as chances de malignidade devem ser avaliadas.

Com base em numerosos relatos de casos, a isotretinoína pode ser o tratamento de primeira linha. Como evidenciado por uma ampla série de casos e relatórios individuais, os antimaláricos também podem ser extremamente eficazes. O tratamento mais eficaz foi o cloroquina, no entanto, a hidroxicloroquina também foi eficaz.

Seis pacientes tinham granuloma anular que era resistente ao tratamento normal. Durante três meses, os pacientes receberam uma combinação mensal de rifampin 600mgs, ofloxacina 400 mgs e cloridrato de minociclina 100 mgs. As placas foram totalmente eliminadas de três a cinco meses após o início do tratamento.

Alguns pacientes reclamaram de hiperpigmentação pós-inflamatória. Embora o tratamento tenha sido eficaz, os autores aconselharam que mais pesquisas sejam necessárias para comprovar essa terapia de combinação como opção de tratamento viável para o granuloma anular recalcitrante.

Diagnóstico Diferencial

• Granuloma anular actínico
• Cisto dermóide
• Eritema nodoso
• Eritema centrífugo anular
• Elastose perforans serpiginosa
• Granuloma de corpo estranho
• Picada de inseto
• Líquen planus
• Necrobiose lipoídica diabeticorum
• Granuloma anular perfurante
• Colagenose perfurante
• Nódulo reumatóide
• Granuloma anular subcutâneo
• Sarcoidose

Prognóstico

O granuloma anular é uma doença inofensiva e auto-limitante. As lesões podem dissolver-se espontaneamente sem deixar efeitos residuais, geralmente dentro de alguns meses a anos. Não há tratamento eficaz para GA, mas como as lesões são geralmente assintomáticas, a espera atenta é frequentemente suficiente.

Para a maioria das pessoas, a doença se resolve após alguns anos. Quando se espalha para vários lugares (forma generalizada), tende a ser mais persistente do que quando está isolado em um local (forma localizada).

Complicações

O granuloma anular é uma condição benigna, muitas vezes auto-limitante.

Conclusão 

O granuloma anular (GA) é uma doença de pele granulomatosa não infecciosa com uma ampla gama de morfologias cutâneas. A degradação do colágeno, a deposição de mucina e os histiócitos paliçados ou intersticiais definem-na. Embora o mecanismo subjacente ao desenvolvimento do GA seja desconhecido, pesquisas sugerem que ele é causado por uma reação de hipersensibilidade mediada por células.

A GA atípica tem correlações sistêmicas com diabetes, problemas de tireoide, anormalidades lipídicas, câncer e infecção. As terapias localizadas dirigidas à pele distinguem-se de medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores sistêmicos.

Os pacientes que sofrem de granuloma anular devem consultar seu médico, médico de atenção primária ou dermatologista. O mais importante a entender é que essa lesão cutânea é benigna e pode regredir espontaneamente. A maioria das instâncias não necessita de tratamento. Os pacientes, no entanto, procuram tratamento para a cosmese. Infelizmente, apesar da disponibilidade de dezenas de tratamentos, nenhum deles tem desempenho consistente e confiável; recorrências são comuns em todos os tratamentos.