Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin é responsável por cerca de um terço de todos os linfomas. A incidência absoluta tem se mantido constante ao longo dos anos. O linfoma de Hodgkin começa em linfonodos, mais comumente na área cervical, e se espalha para linfonodos vizinhos. A maioria dos aflitos são adultos jovens. O linfoma de Hodgkin tem uma variante pediátrica mais comum em países em desenvolvimento. O linfoma de Hodgkin tem predominância masculina, embora essa predominância masculina não seja evidente no subtipo de esclerose nodular.

As células tumorais são frequentemente encontradas em números relativamente pequenos em tecidos neoplásicos. Um baixo número de células tumorais dispersas residem em uma enorme mistura heterogênea de células inflamatórias nonneoplásticas e de suporte. Células de fundo, linfócitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos e neutrófilos estão presentes devido à produção e liberação de citocinas por células tumorais.

O que é linfoma de Hodgkin?

O linfoma de Hodgkin, anteriormente chamado de doença de Hodgkin, é uma rara malignidade linfoide monoclonal com altas taxas de cura.

Os dois tipos de linfoma de Hodgkin são:

• linfoma hodgkin clássico
• linfócitos-predominantes em linfócias não-orálfasas

A apresentação clínica e a fisiopatologia dessas duas entidades da doença diferem. O linfoma clássico de Hodgkin é responsável por cerca de 95% de todos os casos de HIV e é dividido em quatro subconjuntos diferentes:

1. esclerose nodular (NSHL).
2. rico em linfócitos (LRHL).
3. cellularidade mista (MCHL).
4. linfócitos esgotados (LDHL).

Linfomas de Hodgkin são distinguidos por quatro características.

Eles mais comumente se desenvolvem nos linfonodos cervicais, pode haver grandes células mononucleares e células multinucleadas (Reed-Sternberg) misturadas em um fundo de células inflamatórias não neoplásicas; e, finalmente, linfócitos T são frequentemente vistos em torno das distintas células neoplásicas. O linfoma de Hodgkin tem um grande prognóstico geral, com uma taxa de cura em torno de 80%.

Epidemiologia

O linfoma de Hodgkin é um câncer incomum com uma taxa de incidência aproximada de 3 casos para cada 100.000 indivíduos. Aproximadamente, a doença é responsável por um décimo de todos os linfomas. Possui distribuição bimodal, com a maioria dos pacientes afetados tendo entre 20 e 40 anos, e outro pico ocorrendo entre 55 anos e mais. Os homens são mais afetados do que as mulheres, especialmente no grupo pediátrico, onde os meninos respondem por 85% dos casos. Os jovens são mais propensos a desenvolver linfoma de Hodgkin de esclerose nodular, enquanto idosos são mais propensos a desenvolver linfoma de Hodgkin de células mistas.

O linfoma clássico de Hodgkin é responsável por 70% dos casos, o HL clássico da celularidade mista é responsável por 25%, o linfoma clássico hodgkin rico em linfócitos representa 5%, e o HL clássico empobrecido de linfócitos representa menos de 1%. Linfoma hodgkin predominante em linfócitos não identificados é responsável por cerca de 5% de todos os linfomas de Hodgkin.

Qual é a causa do linfoma de Hodgkin?

Linfoma de Hodgkin tem uma causa desconhecida. Agentes infecciosos, especialmente o vírus Epstein-Barr (EBV), podem ter um papel na patogênese da doença. Os dados sugerem que até 30% dos casos de linfoma clássico de Hodgkin podem ser positivos para antígenos EBV. Além disso, um estudo de caso-controle sugere que a infecção pelo EBV aumenta a chance de desenvolver linfoma clássico de Hodgkin em cerca de 1 em 1000 casos.

O EBV positivo é mais comum em alguns subtipos do que em outros. Os antígenos EBV são raramente detectados em linfoma hodgkin predominante em linfócitos nodular (NLPHL), enquanto o EBV positivo é mais comum no subtipo de celularidade mista do linfoma clássico de Hodgkin.

Além disso, os pacientes hiv-positivos apresentaram uma taxa maior de linfoma de Hodgkin do que os pacientes HIV negativos. O linfoma de Hodgkin, por outro lado, não é considerado um tumor que define a AIDS. Pacientes com HIV comumente apresentam um estágio tardio da doença, localizações do linfonodo atípico e um prognóstico mais pobre.

O desenvolvimento do linfoma de Hodgkin é afetado pela predisposição genética. Cerca de 1% dos indivíduos com linfoma de Hodgkin têm histórico familiar da doença, e irmãos de alguém que teve a doença têm uma chance 3 a 7 vezes maior de obtê-la. No subtipo distinto de linfoma hodgkin não esclear, a maioria das evidências sugerindo uma origem genética foi encontrada. A NSHL tem sido demonstrada como um dos tipos de neoplasia geneticamente herdadas, com gêmeos idênticos tendo um risco 100 vezes maior.

Fisiopatologia

A célula Reed-Sternberg é a célula neoplástica do linfoma clássico de Hodgkin. Apenas 1-2% do volume total de células tumorais são células de Reed-Sternberg. O resto é composto de linfócitos, células plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos e histiocitos, que são todas células inflamatórias reativas e mistas.

A maioria das células de Reed-Sternberg são células B que são originadas em centros germinales de linfonodos, mas não são mais capazes de gerar anticorpos. Casos de linfoma de Hodgkin com uma célula Reed-Sternberg de origem t-cell são incomuns, representando menos de 1-2% de todos os casos de linfoma clássico de Hodgkin.

Os antígenos CD30 (Ki-1) e CD15 (Leu-M1) são consistentemente expressos nas células de Reed-Sternberg. CD30 é um marcador de ativação de linfócitos que é expresso por células linfoides reativas e malignas. Foi detectado pela primeira vez em células de Reed-Sternberg como um antígeno da superfície celular. CD15 é um marcador de células T granulócito, monócito e ativado que não é geralmente expresso por células B.

Linfoma de Hodgkin

A morfologia do linfoma de Hodgkin esclemente nodular, que representa 60-80% de todos os casos de linfoma de Hodgkin, é nodular. O nó é dividido em nódulos por grandes faixas de fibrose. A cápsula ficou mais grossa. A célula reed-sternberg do tipo lacunar, que tem um núcleo monolobed ou multilobed, um pequeno nucleoslus, e citoplasma pálido abundante, é a célula típica.

Adolescentes e adultos jovens são frequentemente afetados pelo NSHL. O mediastino e outras áreas supradiafragmáticas estão frequentemente envolvidos.

[H3] Linfoma de Hodgkin de mestiço

A infiltração no linfoma hodgkin de metrofura de Hodgkin, que é responsável por 15-30% dos casos, é geralmente difusa. As células de Reed-Sternberg são do tipo clássico de células. Os linfonodos abdominais e o baço são frequentemente afetados pelo MCHL. A maioria dos pacientes com essa histologia tem câncer em estágio avançado com sintomas sistêmicos. Em pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), o MCHL é o tipo histológico mais prevalente.

Linfoma de Hodgkin esgotado

Linfoma hodgkin esgotado com linfócitos representa menos de 1% de todos os casos. Em LDHL, o infiltrado é generalizado e frequentemente aparece hipocelular. Há muitas células de Reed-Sternberg e estranhas variações sarcomas.

A LDHL está ligada a ser mais velha e ser HIV-positiva. Os pacientes frequentemente têm uma doença em estágio avançado na apresentação. Muitos desses tumores expressam antígenos do vírus Epstein-Barr (EBV). Muitos casos de LDHL previamente diagnosticados foram na verdade linfomas não-Hodgkin, particularmente linfomas anaplásticos de grandes células.

Linfoma clássico de Hodgkin rico em linfócitos

Linfoma clássico de Hodgkin, rico em linfócitos, é responsável por 5% de todos os casos. Células reed-sternberg do tipo clássico ou lacunar são vistas em LRHL, juntamente com uma infiltração linfócito. Precisa ser diagnosticado via imunohistoquímica. Um padrão nodular pode estar presente em algumas situações. Em termos de apresentação clínica e sobrevivência, os padrões são idênticos aos observados no MCHL.

Linfoma predominante em linfócitos nodular

Linfoma hodgkin predominante em linfócitos nodular é responsável por menos de 5% dos casos. É uma entidade clínica separada que não é classificada como uma forma de linfoma clássico de Hodgkin. Na NLPHL, as células típicas de Reed-Sternberg são poucas ou inexistentes. Alternativamente, as células linfocíticas e histiíticas, também conhecidas como células de pipoca (porque seus núcleos imitam um núcleo de milho explodido) são observadas entre as células inflamatórias, a maioria das quais são linfócitos benignos. Células linfocíticas e histiíticas, diferentes das células de Reed-Sternberg, são positivas para células B.

Como pode se assemelhar a LRHL ou mesmo outros linfomas não-Hodgkin, investigações imunohistoquímicas são necessárias para confirmar um diagnóstico de NLPHL.

Sintomas de linfoma de Hodgkin

Sinais e Sintomas

• Linfagratopatia indolor acima do diafragma (1-2 áreas de linfonodos)
• Sintomas B (perda de peso clinicamente significante nos últimos 6 meses, febre inexplicável ou suores noturnos profusos).
• Os sintomas B apresentam-se em até 40% dos pacientes e são tipicamente mais comuns no estágio 3 a 4 da doença, a celularidade mista e o linfócito esgotaram os subtipos de linfoma de Hodgkin.
• Dor no peito, tosse, falta de ar ou uma combinação dessas podem estar presentes devido a uma grande massa mediastinal ou envolvimento pulmonar; raramente, a hemoptyse se desenvolve.
• Prurido crônico também pode ser encontrado.
• A dor no local da doença nodal, precipitada pelo consumo de álcool, ocorre em menos de 10% dos pacientes.
• Dor nas costas ou dor óssea talvez raramente ocorram.
• Um histórico familiar é particularmente benéfico. Esclerose nodular O linfoma de Hodgkin tem um componente genético significativo e é frequentemente identificado na família.

A síndrome hemofargótica parece ser uma manifestação do linfoma de Hodgkin (linfohistiocitose hemofarcítica). A síndrome hemofarcítica, que tem as seguintes características, é mais comum em pacientes que têm expressão de antígeno do vírus Epstein-Barr (EBV):

• Pancitopenia
• Febre
• Hepatosplenomegaly com anormalidades no teste de função hepática
• Ferritina séum elevada e triglicerídeos
• Fagocitose de células hematopoiéticas por macrófagos

Exame Físico

• Linfadopatia palpável e indolor pode estar presente na região cervical, axila (axila) e, menos comumente, na área inguinal (virilha)
• O envolvimento da parte de trás da garganta, incluindo as amígdalas, ou parte inferior da cabeça, ou dentro do braço superior perto da região do cotovelo é tipicamente observado
• Esplenomegally e/ou hepatomegally pode ser evidente
• Síndrome superior da vena cava pode ocorrer em pacientes com linfanopatia mediastinal maciça
• Sinais e sintomas do sistema nervoso central (SNC), talvez devido a síndromes paraneoplásicas, incluindo degeneração cerebelar, neuropatia, síndrome de Guillain-Barre ou leucoencefalopatia multifocal

Diagnósticos Diferenciais

• Citomegalovírus (CMV)
• Vírus Epstein-Barr (EBV) Mono infectante
• Linfoma não-Hodgkin (NHL)
• Sarcoidose
• Doença do Soro
• Câncer de pulmão de células pequenas (SCLC)
• Sífilis
• Toxoplasmose
• Tuberculose (TB)

Linfoma de Hodgkin Como diagnosticar

Uma biópsia de um linfonodo ou órgão suspeito é necessária para um diagnóstico definitivo de linfoma de Hodgkin. Devido à baixa proporção de células malignas e à perda de informações arquitetônicas, a aspiração de agulha fina ou biópsia de agulha-núcleo frequentemente produzem achados não específicos. Se houver uma forte suspeita de linfoma de Hodgkin, uma biópsia excisional deve ser realizada. Para fazer um diagnóstico conclusivo, a célula RS ou célula LP deve ser encontrada nas amostras de biópsia. Testes adicionais são necessários para determinar o estágio, que orientará o tratamento e fornecerá informações prognósticas.

Testes laboratoriais

• Contagem de sangue completa. O CBC deve procurar anemia, linfetonia (baixos glóbulos brancos), excesso de neutrófilos (neutrofilia) e eosinofilia (eosinofilia). Como mencionado no Prognóstico, várias dessas variáveis têm implicações prognósticas. A anemia mais frequente da doença crônica é o linfoma de Hodgkin – anemia associada.
• Taxa de sedimentação de eritrócitos. ESR é um biomarcador inflamatório geral, pode ser aumentado em linfoma de Hodgkin. Uma RSE maior tem sido associada a um prognóstico pior. O ESR, por outro lado, é um teste inespecífico que não deve ser usado para tela para linfoma de Hodgkin.
• Lactato desidrogenase. Os níveis de LDH podem ser elevados. Os níveis de LDH podem estar ligados à maior parte da doença.
• Creatinina de soro. A creatinina pode ser alta, como em casos raros de síndrome nefrótica ligada ao linfoma de Hodgkin.
• Fosfattase alcalina. Os níveis de ALP podem ser elevados devido à presença de envolvimento hepático ou ósseo.
• Hipercalcemia, hipernatremia e hipoglicemia (devido à presença de autoanticorpos de insulina) são outros resultados laboratoriais incomuns.
• O teste para o HIV deve ser feito porque medicamentos antirretrovirais podem melhorar o prognóstico em pacientes com HIV.
• Os níveis de soro de citocinas se correlacionam com a carga tumoral, sintomas sistêmicos e prognóstico. São testados apenas para pacientes específicos e em ensaios clínicos.

Estudos de Imagem

Investigações de imagem são essenciais para a encenação correta de linfoma de Hodgkin. Raios-x simples, tomografia computadorizada (TC) e tomografia de emissão de pósitrons (PET) estão entre os testes utilizados. Além disso, exames de imagem podem auxiliar na determinação da maior parte da doença, que tem significância prognóstica. A doença volumosa é definida como qualquer massa nodal maior que 10 cm e uma massa mediastinal maior que um terço do diâmetro torácico.

• Tomografia

Linfonodos aumentados, hepatogalia e/ou esplenomegalia (com ou sem anormalidades parenchímicas localizadas), nódulos pulmonares ou infiltrados, e derrames pleurais são todos possíveis achados anormais em tomografias do tórax, abdômen e pélvis.

• Tomografia

Devido à sua capacidade de diferenciar entre tumor viável e necrose ou fibrose em massas residuais que muitas vezes estão presentes após o tratamento em pacientes que não têm nenhuma outra evidência clínica ou bioquímica da doença, o pet scaning é agora considerado essencial para o estadiamento inicial do linfoma de Hodgkin. A tomografia computadorizada é frequentemente utilizada em conjunto com este estudo de imagem. Embora seja incomum no linfoma hodgkin predominante em linfócitos nodular, uma massa mediastinal, que representa linfadopatia mediastinal, é uma observação comum no linfoma clássico de Hodgkin.

Biópsia

Linfoma de Hodgkin deve ser sempre diagnosticado histologicamente. Como a estrutura do linfonodo é fundamental para a classificação histológica, uma biópsia excisional do linfonodo é indicada. Uma aspiração de agulha fina (FNA), que não ajuda no linfoma de Hodgkin, é comumente recomendada como o primeiro passo de diagnóstico quando um paciente chega com linfadonopatia no pescoço e preocupações com a saúde para câncer de cabeça e pescoço, seguido de uma biópsia excisional se a histologia de células escamosas for excluída.

Em algumas circunstâncias, biópsias de medula óssea são necessárias. Pacientes com doença em estágio avançado, sintomas sistêmicos ou histologia de alto risco são mais propensos a ter envolvimento em medula óssea. Dada a baixa incidência de envolvimento da medula óssea, no entanto, alguns especialistas e grupos de especialistas acreditam que uma biópsia de medula óssea pode ser evitada, especialmente em estágio inicial da doença. Uma calculadora de risco de medula óssea (dependendo da presença de sintomas B, estadiamento, nível de hemoglobina, contagem de WBC, idade e presença de doença inguinal ou ilímica) pode ser usada para avaliar se uma biópsia de medula óssea é necessária.

A coleta de efusão pleural e inspeção das células recuperadas pode ser útil no diagnóstico de linfoma de Hodgkin. O fluido pleural talvez um exudate, um transudato, ou um fluido chylous.

Encenação para linfoma de Hodgkin

O tratamento do linfoma de Hodgkin é determinado pelo estágio clínico da doença. O sistema de encenação mais prevalente é o sistema de encenação ann arbor modificado. A abordagem de encenação para linfoma de Hodgkin é baseada na localização de linfanopatia, número de linfonodo e tamanho, e se o envolvimento do linfonodo extranodal é sistêmico. A doença é dividida em quatro estágios pelo sistema de estadiamento mais utilizado da seguinte forma:

• Estágio I: Uma região de linfonodo ou estrutura linfoide está envolvida.
• Estágio II: Duas ou mais áreas de linfonodos do mesmo lado do diafragma estão envolvidas.
• Estágio III: Linfonodos ou tecido linfoide em ambos os lados do diafragma estão envolvidos.

1. III1: Com ou sem nó esplênico, hilar, celíaco ou portal
2. III2: Com nódulos paraaórticos, ilíricos ou mesentéricos

• Estágio IV: Envolvimento de locais extranodais.
  

As letras A ou B indicam a presença ou ausência de sintomas B. (Veja acima em Sinais e Sintomas)

Gestão

O linfoma de Hodgkin é curável?

O tratamento para linfoma de Hodgkin varia de acordo com o tipo de câncer, o estágio da doença e o risco de desenvolver resistência. Embora o linfoma de Hodgkin seja considerado câncer curável, os tratamentos para ele podem ter efeitos adversos substanciais a longo prazo. Radioterapia, quimioterapia por indução, quimioterapia de salvamento e transplante hematopoiético de células-tronco são opções comuns de tratamento.

O tratamento atual para linfoma de Hodgkin visa maximizar a relação risco-benefício do tratamento. Como resultado, a medicação é individualizada à idade de cada paciente, ao risco de toxicidade a curto e longo prazo e à probabilidade de recaída.

O tratamento do linfoma de Hodgkin é determinado principalmente pelo subtipo. O linfoma clássico de Hodgkin é classificado em três categorias pela maioria dos oncologistas:

• Estágio inicial favorável
• Estágio inicial desfavorável
• Doença em estágio avançado

Fatores desfavoráveis envolvem os seguintes:

• doença mediastinal ou >10 cm
• taxa de sedimentação eritrócito elevada >50, ou ESR >30 com sintomas B
• mais de três locais de envolvimento
• doença extranodal

Tratamento da doença favorável em estágio inicial

Doença em estágio inicial e favorável é definida como pacientes com estágios clínicos I ou IIA linfoma clássico de Hodgkin que não têm fatores desfavoráveis.

Linfoma hodgkin favorável em estágio inicial é geralmente tratado com uma combinação de quimioterapia e radioterapia, mas a quimioterapia por si só pode ter uma função. A quimioterapia combinada seguida de radiação tem sido demonstrada como superior apenas à radiação em termos de sobrevivência.

ABVD (Adriamycin, bleomicina, vinblastina, dacarbazine) para 2-4 ciclos seguidos pela radioterapia no local envolvido é o regime mais usado.

Tratamento de doença desfavorável em estágio inicial

O linfoma de Hodgkin desfavorável em estágio inicial é definido como pacientes com doença em estágio inicial e características prognósticas desfavoráveis. Essas pessoas são gerenciadas de forma diferente daquelas que estão nos estágios iniciais com características favoráveis. A quimioterapia é geralmente administrada em 4 a 6 ciclos, seguida pela radioterapia no local envolvido.

ABVD (Adriamycin [doxorubicina], bleomicina, vinblastina, dacarbazine) é o regime ideal, no entanto, Stanford V e dose-escalonada BEACOPP (bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona) também são eficazes.

Tratamento de Doença Avançada

Os pacientes com linfoma hodgkin estágio III ou IV são considerados com doença avançada. A quimioterapia é a pedra angular da terapia, com a radiação é reservada para locais volumosos iniciais ou atividade residual em imagens de tomografia de emissão de pósitrons (PET), embora mesmo nesses casos, a utilidade da radiação seja discutível.

ABVD é o regime mais utilizado (doxorubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina, dacarbazina).

Tratamento de Linfoma Hodgkin Nodular-Predominante Hodgkin

A excisão local, a radioterapia de campo envolvido (IFRT) ou o cuidado com a expectativa podem ser usados para tratar linfoma de Linfoma De Hodgkin nodular em estágio inicial. A doença em estágio avançado pode ser linfoma de células B, rico em células T, ou linfoma difuso de células B de células B, ambos devem ser tratados com regimes padrão não-Hodgkin como RCHOP (rituximabe, ciclofosfamato, doxorubicina, vincristina, prednisona).

Tratamento de Doença Refratária ou Recaída

Quando tratados com quimioterapia e radiação padrão, pacientes com linfoma de Hodgkin que nunca alcançaram remissão completa ou cuja doença teve recaídas após atingirem remissão completa têm um prognóstico extremamente ruim. Para esses indivíduos, sugere-se quimioterapia de alta dose combinada com transplante autólogo de células-tronco.

Complicações

• Radiação manto causa doenças cardíacas. Pericardite, doença cardíaca valvular e doença arterial coronariana podem resultar desse tipo de radiação.
• Além disso, alguns medicamentos, como anthracycraclines, podem causar cardiomiopatia.
• Drogas incluindo bleomicina e radioterapia podem causar doenças pulmonares.
• Tumores secundários são uma causa comum de morbidade e mortalidade. O carcinoma pulmonar é a malignidade secundária mais prevalente em pessoas com linfoma de Hodgkin após o tratamento.
• Após a terapia de alquilação, a síndrome mielodsplásica e a leucemia mielóide aguda também são preocupações importantes.
• As malignidades mamárias, de tecido mole, pancreática e da tireoide estão entre os tumores que podem ocorrer.
• A infertilidade pode afetar qualquer paciente, mas afeta mais da metade deles.
• Complicações infecciosas
• Depressão, neuropatia e função sexual prejudicada.

Linfoma de Hodgkin

O prognóstico de um paciente é determinado principalmente pelo estágio da doença e outras variáveis prognósticas, que são descritas de forma diferente por muitos grandes grupos cooperativos.

O sistema prognóstico mais utilizado é o Sistema Prognóstico Internacional, que utiliza os seguintes fatores para determinar o prognóstico:

• Álbum de soro em menos de 4 g/dL.
• Hemoglobina a menos de 10,5 g/dL.
• Sexo masculino
• Idade de 45 anos ou mais.
• Doença do estágio IV.
• A contagem de glóbulos brancos (WBC) <15.000/mm3 .
• O linfócito absoluto conta menos de 600/mm3, menos de 8% da contagem total de WBC, ou ambos.

Conclusão

Linfoma de Hodgkin (HL) é um tumor hematológico marcado por células malignas de Reed-Sternberg em um contexto inflamatório. Pacientes com linfadopatia supra-diafragmática com sintomas B sistêmicos são comumente detectados entre 20 e 30 anos. O HL é altamente curável, mesmo em estágios avançados, com uma combinação de quimioterapia, radioterapia ou uma combinação de tratamento multimodal. A escolha da terapia muitas vezes depende de quão avançada a doença é, desfechos mais favoráveis com a doença em estágio inicial. Embora o mesmo regime quimioterápico (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine) tenha sido o padrão de cuidado nos últimos 30 anos, técnicas adaptadas ao risco têm ajudado a desescalar o tratamento em pacientes de baixo risco e evitá-los dos efeitos adversos indesejados do tratamento, ao mesmo tempo em que intensificam o tratamento em pacientes de maior risco para aumentar a probabilidade de remissão da doença.