Displasia esquelética

Visão geral

Displasias esqueléticas são uma coleção de mais de 450 anormalidades ósseas hereditárias. Elas frequentemente apresentam desproporção, anormalidades radiográficas e, em raras ocasiões, outras anormalidades do sistema de órgãos durante o período neonatal. É fundamental obter um diagnóstico específico para auxiliar na gestão, recorrência familiar e identificação das doenças altamente relacionadas à mortalidade, a fim de proporcionar um melhor atendimento terapêutico.

O manejo a longo prazo dessas doenças depende da conscientização das anomalias associadas do sistema esquelético, e essas crianças se beneficiam mais de uma abordagem de equipe para a vigilância da saúde.

O que é displasia esquelética?

Displasias esqueléticas, também conhecidas como osteocondrodisplasias, são uma categoria de doenças hereditárias definidas por anomalias na cartilagem e formação óssea, resultando em forma e tamanho de esqueleto aberrante, bem como desproporção dos ossos longos, coluna e crânio. Histórias naturais, prognósticos, padrões de herança e processos etiopatogenéticos diferem.

As displasias esqueléticas, caracterizadas pela baixa estatura (altura três ou mais desvios padrão abaixo da altura média para a idade), podem ser acompanhadas pelo envolvimento de outros sistemas, incluindo os sistemas neurológico, respiratório e cardíaco.

A base molecular para a grande maioria dessas doenças é agora entendida. Acondroplasia, osteogênese imperfeita, displasia tanatofórica, displasia campomélica e hipocondroplasia são todas displasias esqueléticas comuns. 

Embriologia

O sistema esquelético desenvolve-se através de dois processos separados: ossificação endocondral e membranosa. A maior parte do esqueleto apendicular dos mamíferos é formada pela ossificação endocondral, que inclui uma série de processos de desenvolvimento cuidadosamente regulados. Estes incluem início e expansão do broto de membro embrionário a partir do mesoderma de placas laterais, especificação de células mesenquimais para futuras partes dos membros, condensações mesenquimais iniciando diferenciação de cartilagem, ossificação dos ossos em crescimento e, por último, crescimento pós-natal normal e maturação.

A ossificação membranosa é o processo através do qual as células mesenquimais condensadas se transformam quase diretamente em células ósseas. O crânio, clavícula lateral e ossos de púbis são formados através da ossificação mesenquimal. O crescimento pós-natal continua através da placa de crescimento da cartilagem, onde os condrócitos de repouso proliferam, hipertrofiam e, finalmente, sofrem apoptose para se tornar a estrutura de construção do osso. A formação de esqueletos é regida por uma série de vias biológicas (genes), e interrupções nesses processos intrincadamente coordenados podem resultar em displasias esqueléticas.

Fisiopatologia

Até a maturidade esquelética, a cartilagem permanece nas extremidades do osso na placa de crescimento, que é responsável pela formação óssea longitudinal. Osso finalmente substitui o modelo cartilaginoso. Muitos dos genes que são alterados em displasias esqueléticas codificam proteínas que são essenciais na placa de crescimento.

Compreender o envolvimento na função da placa de crescimento fornece pistas vitais para a fisiopatologia molecular da displasia esquelética e torna simples entender como uma determinada mutação cria um fenótipo específico. A seguir, alguns exemplos de genes que estão envolvidos em condrócitos da placa de crescimento e displasia esquelética:

Mutações no colágeno tipo II produzem uma ampla gama de doenças de displasia espondiloepifisária (ou seja, displasia espondiloepifisária congênita, displasia de Kniest, síndrome de Stickler e acondrogënese). A displasia epifisária múltipla é causada por mutações nos componentes da matriz menor, como colágeno tipo IX e proteína oligomérica de cartilagem.

Epidemiologia

• As displasias esqueléticas representam cerca de 5% de todas as anormalidades congênitas.
• Displasias esqueléticas ocorrem a uma taxa de cerca de uma em cada 4.000-5.000 nascimentos. Como muitas displasias esqueléticas não surgem até baixa estatura, queixas articulares ou outras dificuldades surgirem ao longo da infância, a verdadeira prevalência pode ser duas vezes maior.
• A incidência de displasias esqueléticas letais é prevista para 0,95 por 10.000 partos.
• Displasia tanatofórica, acondroplasia, osteogênese imperfeita e acondrogênese são as quatro displasias esqueléticas mais frequentes. Displasia e acondroplasia tanatofórica são responsáveis por 62% de todas as displasias esqueléticas mortais.
• A anormalidade esquelética não letal mais prevalente é a acondroplasia.

Tipos de displasia esquelética

Uma breve visão geral das displasias esqueléticas mais comuns está incluída abaixo.

Acondroplasia

Esta é a displasia esquelética não letal mais prevalente, afetando 250.000 pessoas em todo o mundo e ocorrendo em 1:26.000-1:28.000 nascidos vivos.

Uma mutação G380R na região transmembrana FGFR3 é o mecanismo genético subjacente à acondroplasia. É uma mutação de ganho de função que está presente em 99% das pessoas afetadas. A herança é autossômica dominante, com mutações novas representando 80% das ocorrências.

As principais características da acondroplasia incluem o seguinte:

• Estatura desproporcional baixa com encurtamento proximal dos braços e pernas e cabeça grande com bossing frontal
• Configuração da mão em tridente
• Altura final média: 130 cm para homens e 125 cm para mulheres
• Inteligência e vida útil normais

As principais complicações incluem o seguinte:

• Compressão da junção craniocervical
• Infecções no ouvido médio
• Apneia obstrutiva
• Estenose espinhal

Osteogênese imperfeita

A osteogênese imperfeita (OI), uma coleção heterogênea de anormalidades hereditárias do tecido conjuntivo, é outra displasia esquelética prevalente, com incidência de 1:15.000-1:20.000 recém-nascidos.

Mutações nos genes de colágeno tipo 1, COLA1 e COLA2, são as vias moleculares subjacentes aos tipos de OI I-IV. Os tipos V-XII são as variedades mais raras.

A herança na OI é a seguinte:

• Tipos I-IV (Classificação de Sillence, 85% dos casos): Dominante autossômica
• Tipos V-XII: Recessivo autossômico, exceto para o tipo V (autossômico dominante)

As principais características das formas mais comuns de OI são as seguintes.

OI tipo I - forma leve com diagnóstico na primeira infância

A condição é caracterizada pelo seguinte:

• Esclera pode ser azul
• Dentinogênese imperfeita (subtipo IB)
• Estatura normal alcançada
• Perda auditiva em 50% dos pacientes

OI tipo II - forma letal perinatal

A condição é caracterizada da seguinte forma:

• Pacientes podem sobreviver ao período neonatal
• Mortalidade posterior pode ocorrer secundária à pneumonia e insuficiência respiratória

OI tipo III - forma progressiva de deformação

Esta forma é caracterizada da seguinte forma:

• Deformidade moderada ao nascer 
• Desenvolvimento de deformidades na parede torácica
• A maioria dos pacientes são dependentes de cadeira de rodas
• Estatura muito baixa
• Esclera variável
• Dentinogênese imperfeita e perda auditiva são comuns. 

OI tipo IV - forma moderadamente grave

As características incluem o seguinte:

• Deformidade óssea leve a moderada
• Estatura baixa variável 
• Perda auditiva ocorre em algumas famílias
• Esclera variável

Sintomas de distúrbios esqueléticos

Recém-nascidos com anormalidades esqueléticas estabelecidas apresentam desproporção ao longo da fase neonatal. Existem vários sintomas comuns dependendo da doença esquelética, como macrocefalia relativa, uma aparência tórax estreita em relação ao abdômen, rizomelia (extremidade de porção superior curta), mesomelia (extremidade média curta) e geralmente braquidactilia (mãos curtas, incluindo falanges).

Muitas das anormalidades esqueléticas mortais, acondroplasia, displasia campomélica, condrodisplasia pontual (todos os tipos), distúrbios de colágeno tipo II, síndrome de Larsen, e mucopolissacaridoses, estão associadas a uma ponte nasal plana, bossing frontal e hipoplasia do meio da face  (a maioria das formas).

Doenças de colágeno tipo II, disostoses acrofaciais, síndrome de Robinow, e muitas das displasias esqueléticas mortais estão entre as condições associadas à micrognatia. A sequência de Pierre-Robin (mandíbula pequena e fenda posterior palatina) está conectada com essas condições e deve ser considerada.

Devido à anomalia mandibular e à segurança das vias aéreas, poucos desses bebês nascem com auxílio de técnicas EXIT, mas algumas dessas crianças necessitam de intubação pós-parto e traqueostomias recorrentes até a cirurgia final para retração da mandíbula, ou aguardar o crescimento facial. Se a criança tiver a sequência Pierre-Robin, o reparo da fissura palatina deve ser adiado para a equipe de cirurgia craniofacial ou cirurgiões plásticos.

Sintomas de displasia esquelética nos braços e pernas

A displasia esquelética muitas vezes causa crescimento irregular nos braços e pernas de uma criança. Uma criança com displasia esquelética pode ter:

• Braços e pernas curtas
• Articulações rígidas ou imóveis
• Quadris e outras articulações que se deslocam facilmente
• Uma perna mais curta que a outra (discrepância no comprimento da perna)
• Pernas que se curvam para fora (arqueadas) ou para dentro (bate-joelhos)
• Um ou ambos os pés que se curvam para dentro (pé-torto)

Sintomas de displasia esquelética na coluna e torso

A displasia esquelética pode causar problemas no desenvolvimento da coluna vertebral, pescoço e tórax. As complicações podem incluir:

• Cavidade torácica pequena e costelas faltantes ou fundidas 
• Crescimento ósseo extra na coluna vertebral que pressiona contra a medula espinhal 
• Curvaturas espinhais que crescem excessivamente (cifose, lordose), ou curva na direção errada (escoliose)
• Instabilidade da coluna cervical

Sintomas de displasia esquelética em outras partes do corpo

A displasia esquelética pode interferir no desenvolvimento saudável de outras áreas do corpo. Esses sintomas podem incluir:

• Cabeça desproporcionalmente grande em comparação com o resto do corpo, testa proeminente e características faciais não desenvolvidas
• Um acúmulo de fluido ao redor do cérebro (hidrocefalia)
• Infecções de ouvido frequentes, que podem resultar em perda auditiva

Diagnóstico 

Displasias esqueléticas exigem uma abordagem multidisciplinar que inclua testes radiológicos e genéticos. Este método é necessário para o diagnóstico correto e a seleção das alternativas de tratamento adequadas, bem como aconselhamento preciso sobre os resultados e o risco de recorrência.

O método mais útil para investigar o esqueleto displásico ainda é a avaliação convencional da radiografia. O crânio, tórax, coluna e vistas laterais, incluindo uma visão lateral especializada da coluna cervical), pelve, osso tubular e/ou mãos e pés devem ser incluídos no levantamento esquelético

Além disso, o teste genético é importante no diagnóstico e terapia de displasias esqueléticas. Abordagens de diagnóstico molecular identificaram as anormalidades genéticas subjacentes em cerca de dois terços das displasias esqueléticas reconhecidas.

Considerações diagnósticas 

Estes incluem o seguinte:

• As doenças cardiopulmonares incluem disgamaglobulinemia, disautonomia familiar, pneumonias recorrentes graves com bronquiectasia ou asma intratável, e problemas cardíacos congênitos, particularmente variantes cianóticas.
• Anormalidades cromossômicas
• Displasia esquelética pituitária, insuficiência hormonal de crescimento, síndrome de Mauriac e síndrome de Shwachman são exemplos de anormalidades endócrinas.
• Defeitos metabólicos inatos, como distúrbios de armazenamento lisossômico
• Retardo do crescimento intrauterino causado por medicamentos, etanol, infecções como rubéola, doença de inclusão citomegálica, sífilis e toxoplasmose; insuficiência fetal causada por defeitos cromossômicos; e insuficiência placentária
• Doenças nutricionais causadas pela ingestão calórica insuficiente, como fissura palatina, anorexia, privação, dificuldades alimentares e desnutrição grave, como kwashiorkor e marasmo.
• Displasia esquelética primordial, síndrome de Seckel e síndrome de Weill-Marchesani são exemplos de distúrbios do crescimento primário.

Diagnóstico pré-natal de Osteocondrodisplasias

O rápido desenvolvimento tanto nas modalidades de imagem quanto nos diagnósticos moleculares acima mencionados aumentou nossa capacidade de detectar osteocondrodisplasias durante a gravidez. Em famílias onde um dos pais tem uma condição autossômica dominante, diagnósticos moleculares por procedimentos invasivos ou ultrassom de imagem podem ajudar a determinar se o nascituro será igualmente afetado.

A mesma estratégia descrita acima pode ser usada para famílias em risco com uma criança anteriormente afetada por uma condição recessiva autossômica. No entanto, recém-nascidos aflitos com displasias esqueléticas são frequentemente as primeiras crianças de suas famílias a serem afetadas.

Muitas gestantes recebem uma variedade de testes não invasivos para identificar se seus bebês estão ou não em risco de doenças genéticas. Estes painéis de triagem molecular são para doenças autossômicas recessivas e ligadas ao X, incluindo displasias esqueléticas como displasia diastrófica; no entanto, muitos genes e mutações que podem causar displasias esqueléticas não estão atualmente incluídos nesses painéis.

Se um dos genitores testa positivo para um distúrbio, o outro genitor geralmente é testado também, estabelecendo um risco de linha de base para um problema. A análise do ultrassom do primeiro trimestre, que muitas vezes é usada para detectar aneuploidia, também é útil na detecção de displasias esqueléticas graves, geralmente fatais, como osteogênese imperfeita, displasia tanatofórica e síndromes de costela curta e polidactilia , para citar algumas.

Se um recém-nascido com uma doença esquelética mostrar um resultado de ultrassom aberrante no primeiro trimestre, como um comprimento curto de cabeça-nádega para a idade gestacional e aumento da espessura da dobra nucal, o feto tem uma displasia esquelética grave, talvez mortal.

Muitas displasias esqueléticas pré-natais são descobertas no final do segundo trimestre, quando muitas gestantes são examinadas para defeitos congênitos por ultrassonografia. A detecção precoce (com e sem um diagnóstico claro) permite a preparação antes do nascimento.

Isso abrange uma discussão sobre ressuscitação agressiva, reunião correta de consultores, coleta de sangue do cordão umbilical para diagnóstico molecular e uma transição mais suave para o feto do período pré-natal para o neonatal. Isso é especialmente crítico se o recém-nascido tiver uma condição óssea grave, mas não fatal.

Gestão

Cuidados médicos

• O diagnóstico de displasias esqueléticas durante a gravidez pode ter impacto no manejo obstétrico e perinatal de recém-nascidos afetados. Um feto com acondroplasia, por exemplo, deve ter um parto cesáreo para reduzir o risco de problemas de SNC do parto vaginal devido à desproporção cefalopélvica causada por uma grande cabeça fetal e instabilidade da coluna fetal no nível C1-C2.
• O tratamento é útil. Indivíduos com displasia esquelética devem receber tratamento médico com o objetivo de evitar consequências neurológicas e ortopédicas causadas por compressão da medula espinhal, instabilidade articular e deformidade óssea longa.
• A ressuscitação neonatal e o suporte ventilatório devem ser administrados. A grande maioria dos recém-nascidos nascidos com displasias esqueléticas mortais nascem natimortas ou morrem poucas horas após o parto. Alguns recém-nascidos com problemas respiratórios graves (por exemplo, displasia torácica asfixiante) podem sobreviver se receberem assistência respiratória.
• Em casos graves, a adenotonsilectomia, perda de peso, pressão contínua das vias aéreas via máscara nasal e traqueostomia podem ser usadas para tratar apneia obstrutiva do sono.
• É fundamental acompanhar a altura, o peso e a circunferência da cabeça de uma criança com displasia esquelética. Gráficos de crescimento específicos, como os da acondroplasia, estão disponíveis. A obesidade deve ser evitada a todo custo.
• Alguns pacientes com displasia esquelética têm sido tratados com hormônio de crescimento humano recombinante. Como a anormalidade é criada pelo desenvolvimento ósseo defeituoso em resposta à secreção de níveis normais de  hormônio do crescimento , o hormônio do crescimento não é uma terapia plausível para a baixa altura associada à displasia esquelética. A terapia de curto prazo em pacientes com acondroplasia e hipocondroplasia resultou em um aumento na velocidade de crescimento que durou até 4-6 anos. Mais pesquisas são necessárias para provar quaisquer benefícios positivos a longo prazo.

Cuidados Cirúrgicos

A intervenção cirúrgica depende dos sinais e sintomas da displasia esquelética da seguinte forma:

• Para evitar o avanço da cifose torácica, um colete milwaukee equipado com almofadas de cifose pode ser usado para regular a cifose torácica.
• A fusão anterior e posterior é o melhor tratamento para a cifose progressiva, que pode levar à compressão da medula espinhal e à paraparesia espástica. A laminectomia lombar extensiva é usada para tratar a lordose lombar com estenose espinhal. Para aliviar o edema do cordão medular causado pela compressão óssea, é necessária a descompressão cirúrgica.
• A escoliose progressiva requer fusão espinhal.
• A operação Ilizarov, muitas vezes conhecida como técnica de alongamento ósseo, é uma osteotomia osteogênica distrativa usada para estimular mecanicamente o desenvolvimento ósseo diafisário. Em casos raros, a cirurgia pode esticar membros, girar, angular e endireitar ossos longos dobrados ou malformados, e dar esperança reparativa. Embora a experiência recente tenha sido mais benéfica (redução da incidência de desconforto, infecções e danos neurológicos/vasculares), recomenda-se que essa cirurgia seja adiada até que o jovem esteja pronto para tomar uma decisão informada.
• Pacientes com displasia esquelética causada por deficiências imunológicas congênitas, mucopolissacaridose, lipidose, osteopetrose ou doença de Gaucher podem se beneficiar do transplante de medula óssea.
• Por causa de uma pelve estreita, as mães com certas displasias esqueléticas (por exemplo, acondroplasia) devem ter um parto cesáreo (desproporção cefalopélvica secundária à contratura pélvica marcada). No caso da acondroplasia, a anestesia geral deve ser considerada, uma vez que a mãe provavelmente tem estenose espinhal, o que aumenta o risco de anestesia espinhal ou peridural.

Complicações

• Polidrâmnio e hidropsia fetal são consequências intrauterinas comuns em indivíduos com condrodistrofia mortal, como acondrogênese ou displasia tanatofórica. Polidrâmnio é ocasionalmente encontrado em indivíduos com condrodistrofia não letal, como acondroplasia.
• Complicações respiratórias:  Pacientes com vários tipos de condrodistrofia, como distrofia torácica asfixiante, têm desconforto respiratório devido a um pequeno tórax, pulmões pequenos, uma traqueia pequena ou em colapso, ou uma pequena via aérea superior. Bebês podem roncar, ter bloqueio das vias aéreas superiores ou ter episódios hipóxicos.
• Hidrocefalia pode surgir em inúmeros tipos de displasia esquelética, mais notavelmente acondroplasia, displasia metatrópica, e outras doenças que prejudicam a base do crânio, resultando em um pequeno forame magno e forame jugular.r.
• Complicações esqueléticas:  Em indivíduos com condrodistrofias como acondroplasia, displasia espondiloepifisária congênita (SED) e síndrome de Morquio, a instabilidade da coluna cervical C1-C2 pode levar à compressão da medula espinhal ou lesão nervosa. Anomalias vertebrais, displasia do quadril, articulações apertadas e soltas, osteoartrite, pernas tortas e fraturas são possíveis.
• Hipotonia truncal pode resultar em cifoescoliose em recém-nascidos com acondroplasia ou mucopolissacaridoses. Na acondroplasia, a cifose torácica pode voltar à lordose significativa.
• Complicações otorrinolaringológicas:  Em indivíduos com displasia diastrófica e acondroplasia, infecções persistentes no ouvido médio estão ligadas à surdez progressiva. A perda auditiva pode ser de natureza condutiva ou neurossensorial.
• Complicações oftalmológicas: Na displasia de Kniest e na SED congênita, a miopia pode predispor o paciente ao descolamento da retina.
• Maloclusões, aglomeração dentária e anormalidades estruturais dos dentes podem ocorrer em pessoas com inúmeros tipos de condrodistrofia.
• A obesidade é uma preocupação comum em pessoas com vários tipos de condrodistrofia, particularmente  a acondroplasia.

Outras complicações

• Em indivíduos com certas condrodisplasias, a anestesia pode ser uma preocupação.
• Vértebras cervicais instáveis devem ser descartadas.
• Hipertermia maligna sob anestesia pode desenvolver-se em indivíduos com certos tipos de condrodisplasia, como a osteogênese imperfeita.
• Mulheres com altura excessivamente baixa são propensas a uma variedade de problemas obstétricos e ginecológicos. Por causa da pelve estreita da mãe, um parto cesáreo pode ser necessário.

Prognóstico

Embora certas displasias esqueléticas sejam fatais durante o nascimento ou períodos de infância, indivíduos com outros tipos de displasia esquelética têm expectativa de vida normal ou quase normal. O prognóstico de indivíduos com displasias esqueléticas não letais é determinado pelo grau de anormalidades esqueléticas e anomalias que acompanham.

• Alguns pacientes podem ter problemas para encontrar um cônjuge.
• Homens com displasia esquelética apresentaram menos problemas psicológicos e são menos estigmatizados que as mulheres.
• Elementos médicos e sociais da vida de um adulto com displasia esquelética incluem o seguinte:

1. No geral, há evidências substanciais de que existem alguns impedimentos à igualdade de oportunidades na educação e no trabalho, e que elas juntamente com maior isolamento social, são extremamente propensos a ter um impacto significativo sobre a condição financeira e, portanto, a qualidade de vida. Por causa da anormalidade, todas as pessoas com displasia esquelética são fisicamente limitadas. Apenas pessoas com deficiências físicas significativas enfrentam barreiras à educação e ao trabalho.
2. Há um vácuo significativo na compreensão sobre as experiências médicas e sociais de pessoas com displasias esqueléticas.
3. Muitas pessoas com condições debilitantes estão preocupadas com o significado da designação da incapacidade. Para se qualificar para benefícios como o Auxílio-Moradia por Invalidez, pode ser essencial se autodeclarar como deficiente 
4. Somente tomando uma abordagem metodológica mais severa para futuras pesquisas será viável fornecer a sólida base de evidências necessária para influenciar a futura prestação de serviços sociais e de saúde, bem como material para educação e formação.

Conclusão 

Displasia esquelética é um termo usado para descrever um grupo de doenças genéticas incomuns que danificam ossos e articulações e prejudicam o crescimento e o desenvolvimento das crianças. A condição resulta em ossos malformados , particularmente no crânio, coluna e ossos longos dos braços e pernas. A displasia esquelética causa membros excessivamente curtos em comparação com o resto do corpo em crianças.

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