Câncer de ovário

Visão geral

Nos Estados Unidos, o câncer de ovário é a principal causa de mortalidade por câncer devido a malignidades ginecológicas. Lesões ovarianas malignas incluem ambas as lesões primárias que se desenvolvem a partir de tecidos ovarianos normais e lesões secundárias decorrentes de malignidades em outros lugares do corpo. As lesões primárias incluem carcinoma ovariano epitelial.

Os testes de triagem existentes têm um baixo valor preditivo, o que aumenta a angústia. As principais técnicas de detecção precoce incluem avaliação ginecológica detalhada, ultrassom transvaginal e marcadores laboratoriais, como o teste de antígeno-câncer-125 (CA-125), que não demonstraram nenhum benefício substancial na morbidade ou mortalidade dessa malignidade.

A cirurgia e quimioterapia à base de platina são os principais tratamentos; no entanto, os inibidores de polimerase anti-angiogênica e polimerase (PARP) ganharam força no manejo deste câncer ginecológico na última década.

 

Definição de câncer de ovário

O câncer de ovário é uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer entre mulheres em países industrializados. Eles devem ser detectados precocemente para ter uma maior chance de curá-lo e evitar as altas taxas de morbidade e mortalidade. É também a sexta principal causa de mortalidade entre as mulheres em geral. A maioria dos casos é descoberta em estágio avançado, resultando em desfechos ruins da doença.

 

Epidemiologia

Em 2020, serão cerca de 21.750 novos casos de câncer de ovário, representando 1,2% de todos os casos de câncer. Estima-se que 13.940 pessoas morreram como resultado disso. A taxa de sobrevivência relativa projetada de 5 anos é de 48,6%. Cerca de 15,7% dos casos de câncer de ovário são encontrados na fase local, e cerca de 58% são diagnosticados no estágio de metástase, quando a taxa de sobrevivência de 5 anos cai para 30,2% ao invés de 92,6% se detectados no início da fase local.

Em 2012-2016, a taxa média de incidência por 100.000, ajustada por idade para a população padrão dos EUA de 2000, foi de 11,1. Os brancos não-hispânicos tiveram a maior incidência (11,6 por 100.000), seguidos por índios americanos e nativos do Alasca (10,3 por 100.000), hispânicos (10,1 por 100.000), negros não-hispânicos e asiáticos e das Ilhas do Pacífico.

As malignidades ovarianas são 90% epiteliais, sendo o subtipo seroso o mais frequente. De acordo com os métodos estatísticos de análise, as taxas ajustadas por idade de novos casos de câncer de ovário estão em declínio. 

 

Etiologia

O câncer de ovário está ligado a uma série de fatores de risco. Afeta principalmente as mulheres na pós-menopausa, com aumento da idade relacionada à maior incidência, estágio avançado da doença e taxas de sobrevivência mais baixas relatadas.

De acordo com alguns estudos de controle de caso, a paridade tem uma função protetora, com idade mais avançada no parto associada a uma menor incidência de câncer de ovário. Um histórico familiar positivo de câncer de mama ou ovário é o fator de risco mais importante para o câncer de ovário, embora um histórico pessoal de câncer de mama também aumente o risco. Vários estudos descobriram que o tabagismo aumenta a incidência de cânceres epiteliais mucosas.

 

Histopatologia

Tumor seroso, endometrióide, célula clara e mucinoso são as quatro formas histológicas mais prevalentes de câncer de ovário epitelial. Elas são ainda classificadas em subgrupos com base em sua biologia única e respostas terapêuticas. Brenner e seromucinoso são subtipos raros.

O câncer de ovário é ainda subdividido em dois subtipos: tumores tipo I e Tipo II, sendo este último uma variedade mais letal considerada produzida por ciclos ovarianos contínuos, resultando em inflamação e endometriose. Carcinomas serosos, endometrióides, de células claras e mucinas são todos os tipos de tumores tipo I, com tumores sero-mucinosos e de brenner sendo subtipos raros.

Os tumores proliferativos atípicos (limítrofes) são a causa mais comum de cânceres tipo I. Carcinoma sérico de alto grau, carcinosarcoma e carcinoma indiferenciado são exemplos de tumores tipo II, que são principalmente derivados de carcinoma intra epitelial tubular sérico. Os cânceres tipo I geralmente ocorrem em estágio inicial e são de baixo grau, com exceção de tumores de células claras, que são considerados de alto grau.

Normalmente, sua atividade proliferativa é mínima. Eles são diagnosticados precocemente e têm um prognóstico favorável. Os tumores tipo II, por outro lado, são cânceres de alto grau e praticamente invariavelmente em estágio avançado. Quando comparados ao tipo I, eles têm uma atividade proliferativa elevada, crescimento rápido e agressivo, e um alto grau de instabilidade cromossômica, com a presença de mutações p53 na maioria dos casos.

O subtipo mais prevalente do câncer de ovário é o carcinoma seroso ovariano. Ele manifesta-se como de baixo grau (10% de todos os tumores subtipos séricos) ou carcinoma de alto grau (90% de todos os tumores do subtipo sérico). O subtipo de baixo grau (LGSC) tem menos atipia nuclear, apenas algumas mitoses, e menos anormalidades moleculares. Em contraste, o subtipo de alto grau (HGSC) tem mais cópias de anormalidades moleculares e considerável atipia nuclear e mitose (>12 por 10 campos de alta potência).

Os LGSCs são normalmente diagnosticados em uma idade jovem e têm um prognóstico melhor do que os HGSCs, que normalmente aparecem em uma idade posterior e têm uma taxa de mortalidade de 10 anos de 70%. Outras investigações demonstraram que o carcinoma seroso de baixo grau tem alta frequência de mutações KRAS e BRAF, enquanto o carcinoma seroso de alto grau tem alta frequência de alterações genéticas p53 e BRCA 1 e 2.

Acredita-se que a endometriose seja a origem dos carcinomas endometrióides ovarianos. Suas seções fatiadas exibem regiões císticas com massas macias e fluido sangrento, bem como porções sólidas menos comuns com sangramento severo e necrose. Embora nenhum indicador molecular importante tenha sido identificado neste subtipo, a mutação genética beta-catenina é uma das anormalidades moleculares mais prevalentes.

Os carcinomas endometrióides emergindo dos ovários e do útero podem ser distinguidos usando pesquisas moleculares, apesar de suas semelhanças físicas. A instabilidade dos microssatélites e mutações PTEN são mais comuns em malignidades endometrióides ovarianas do que em cânceres de cavidade uterina. Quando comparado com tumores sincrônicos, o câncer de ovário único teve uma menor prevalência de mutação beta-catenina. Eles são frequentemente descobertos em um estágio anterior, dando às mulheres, com este subtipo histológico de câncer de ovário, um melhor prognóstico.

O carcinoma mucinoso ovariano (MOC) é frequentemente heterogêneo, com uma mistura de tumores benignos e malignos identificados em um único espécime. Mutações no KRAS são frequentes nesses cânceres. O subtipo intestinal, que geralmente está ligado a metástases do trato gastrointestinal (TGI), demonstra a existência de glândulas com características clínicas arquitetônicas e citologia de adenocarcinoma; no entanto, pode faltar invasão do estroma.

Devido à dificuldade em distinguir carcinomas mucinosos ovarianos originais de tumores de apêndice mucinoso metastático, muitos oncologistas ginecológicos realizam apendicectomia padrão em todos os pacientes de MOC. As evidências de microinvasão são menos prevalentes em cânceres limítrofes intestinais.

O carcinoma mucinoso invasivo é pouco frequente, e o prognóstico é considerado melhor do que o do subtipo sérico, devido ao fato de que é geralmente descoberto no estágio I, em torno de 80% das vezes. As mudanças moleculares responsáveis pela transformação maligna do tumor mucinoso benigno ainda não estão claras.

 

Sintomas de câncer de ovário

Como os sintomas do câncer de ovário não são específicos, eles podem ser facilmente ignorados em um estágio inicial porque podem ser atribuídos a outros processos prováveis da doença. Os sintomas aparecem frequentemente tardiamente na progressão da doença (estágio III ou estágio IV).

Os sintomas incluem plenitude estomacal, inchaço, náusea, distensão abdominal, saciedade precoce, fadiga, alteração nos movimentos intestinais, sintomas urinários, dor nas costas, dispareunia e perda de peso. Os sintomas aparecem meses antes de um diagnóstico de câncer de ovário.

Em situações clínicas de alta suspeita, deve ser realizado um exame físico abrangente, incluindo exame retovaginal em bexiga vazia para procurar tumores pélvicos e abdominais. Uma massa pélvica palpável ou ascites, bem como sons de respiração reduzidos devido à presença de derrames pleurais, podem ser vistos em instâncias avançadas. Um nódulo da irmã Mary Joseph é raramente encontrado como consequência de metástases para o umbigo. O sinal leser-Trelat, que se refere a um rápido aumento na presença de ceratose seborreica, também fornece um sinal clínico sugerindo a existência de câncer escondido.

O câncer de ovário só está ocasionalmente relacionado com distúrbios paraneoplásicos. A degeneração cerebelar subaguda causada pela resposta autoimune induzida pelo tumor aos antígenos cerebelares pode causar ataxia, disartria, vertigem, nistagmo e diplopia. Esta síndrome ocorre frequentemente meses ou anos antes do tumor ovariano subjacente. A condição de Trousseau está ligada ao câncer de ovário.

A hipercalcemia pode resultar de quantidades elevadas de proteínas que liberam hormônios paratireoides circulantes, que podem apresentar como estado mental alterado, cansaço, prisão de ventre, desconforto estomacal, aumento da sede e frequência de urina. Tais sinais de alerta precoce de diferentes síndromes paraneoplásicas devem ser examinados com muita antecedência, a fim de evitar um diagnóstico direto do câncer de ovário em um estágio avançado onde o paciente pode não responder à terapia curativa.

 

Como diagnosticar câncer de ovário?

A imagem radiológica, particularmente o ultrassom transvaginal (TVUS, que é extremamente sensível e recomendado) e/ou ultrassonografia abdominal e pélvica, é realizada em pacientes com alto grau de suspeita clínica. Ele oferece uma boa imagem do tamanho, localização e complexidade da massa ovariana. Outras imagens usando tomografia torácica e pélvica abdominal, ressonância magnética pélvica e/ou tomografia computadorizada podem ser feitas para definir a extensão do tumor.

Os níveis de CA-125 são normalmente medidos em conjunto com a imagem. Os níveis de CA-125 são aumentados na maioria das malignidades ovarianas epiteliais, mas apenas metade dos tumores ovarianos epiteliais em estágio inicial. As mulheres pós-menopausa apresentaram maior especificidade e valor preditivo positivo do que as mulheres na pré-menopausa. Endometriose, gravidez, cistos ovarianos e distúrbios peritoneais inflamatórios têm valores elevados de CA-125.

Como resultado, biomarcadores alternativos estão sendo investigados a fim de aumentar a especificidade para biomarcadores de câncer de ovário. A proteína epididimal humana 4 (HE4) é um novo biomarcador sob investigação. Descobriu-se que é mais sensível para o câncer de ovário e está presente em quase todos os subtipos soros e endometrióides. De acordo com a pesquisa atual, uma combinação de níveis elevados de CA-125 e HE4 é considerada preditiva de tumores ovarianos malignos e pode um dia servir como uma ferramenta de diagnóstico valiosa.

Os níveis de CA-125 também podem ser usados para gerar o risco de índice de malignidade (RMI), que leva em conta os achados da TVUS e o estado da menopausa. O RMI mais de 200 está relacionado com uma probabilidade significativa de malignidade, com mais de 96% de especificidade.

Para avaliar o risco de malignidade, o risco do algoritmo de malignidade (ROMA) utiliza um cálculo matemático que integra os valores HE-4 e CA 125 ajustados para o status pré e pós-menopausa. O ROMA é um teste de triagem útil que usa a alta especificidade do HE4 e a alta sensibilidade do CA-125 para detectar mais pacientes com câncer de ovário em geral, particularmente nos estágios iniciais.

O paciente geralmente recebe o risco de índice de malignidade (RMI), que inclui resultados da TVUS, estado de menopausa e leituras ca-125. Modelos longitudinais multi marcadores estão sendo desenvolvidos para a identificação precoce do câncer de ovário.

 

Estadiamento do câncer de ovário

O estágio ideal é realizado por laparotomia exploratória e exame cuidadoso das regiões abdominais e pélvicas para doenças, incluindo o exame de superfícies peritoneal com biópsia e/ou lavagem pélvica. Determina o estágio do câncer de ovário utilizando o sistema de estadiamento da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO).

Na sequência, são realizadas histerectomia abdominal completa e salpingo-oofrectomia bilateral (BSO) com dissecção de linfonodos para-aórticos e pélvicos e omento. A avaliação do patologista das amostras de tecido auxilia no diagnóstico final do tipo histológico, grau e estadiamento. 

 

Tratamento de câncer de ovário

O tratamento padrão para câncer de ovário em mulheres é cirurgia de debulking severa e quimioterapia. O objetivo da cirurgia citoreducativa é confirmar o diagnóstico, determinar a extensão da doença e remover qualquer tumor visível. A quimioterapia neoadjuvante está se tornando mais popular. 

Cirurgia

O tipo de operação é determinado se a doença pode ou não ser vista fora dos ovários. Quando não há doença visível fora dos ovários ou nenhuma lesão maior que 2 cm fora da pelve, o paciente requer estadiamento cirúrgico formal, que inclui citologia peritoneal, biópsias peritônicas múltiplas, omentectomia, amostragem de linfonodos pélvicos e para-aórticos, e biópsias de peritônio diafragmáticas.

Se for descoberta a doença visível, deve-se realizar um debulking cirúrgico com o objetivo de remover toda a doença visível. Se o cirurgião concluir que o debulking adequado não é alcançável, a quimioterapia neoadjuvante deve ser explorada. A cirurgia para indivíduos com doença de estágio IV deve ser personalizada com base em sua apresentação.

Os procedimentos cirúrgicos que podem ser realizados em mulheres com câncer de ovário são os seguintes:

• Estadiamento cirúrgico
• Cirurgia citoreducativa
• Debulking de intervalo
• Cirurgia laparoscópica
• Cirurgia secundária

 

Quimioterapia

A quimioterapia pós-operatória é recomendada para todos os pacientes com câncer de ovário, com exceção daqueles com doença em estágio cirúrgico-patológico I com características de baixo risco. O tratamento combinado com um componente de platina e um taxane é a quimioterapia pós-operatória padrão para câncer de ovário (por exemplo, carboplatina e paclitaxel). A seguir, agentes adicionais para doenças recorrentes:

• Doxorrubicina lipossomal
• Etoposido
• Topotecan
• Gemcitabina
• Vinorelbina
• Ifosfamida
• Fluorouracil
• Melfalano
• Altretamina
• Bevacizumab
• Olaparibe
• Niraparib
• Rucaparib
• Pazopanib

Os medicamentos adjuntos incluem o seguinte:

• Agentes citoprotetores
• Antieméticos 

 

Câncer de ovário recorrente

A progressão ou recidiva do tumor afeta cerca de 80% das mulheres com câncer de ovário em estágio avançado. O intervalo livre de platina (PFI) é um dos indicadores mais consistentes de resposta recorrente ao câncer de ovário recorrente ao tratamento futuro. O tempo entre a conclusão do último tratamento à base de platina e o início da recorrência é referido como o PFI. No entanto, a sensibilidade à platina é comumente definida como um período de mais de 6 meses entre o ciclo anterior de quimioterapia à base de platina (PBC) e o início do próximo ciclo pbc.

Os pacientes com câncer de ovário avançado são tratados com cirurgia redutora inicial, seguido de quimioterapia à base de platina. No entanto, a quimioterapia neoadjuvante é aconselhada para candidatos cirúrgicos pobres ou indivíduos que podem não alcançar cirurgia citoreducativa bem sucedida.

Cerca de 80% das mulheres com câncer de ovário em estágio avançado têm progressão ou recidiva do tumor. O intervalo livre de platina (PFI) é um dos preditores mais confiáveis da resposta recorrente ao tratamento do câncer de ovário. O IPF é o período de tempo entre a conclusão da última terapia à base de platina e o início da recorrência. A sensibilidade à platina, por outro lado, é normalmente descrita como um tempo de mais de 6 meses entre o último ciclo de quimioterapia à base de platina (PBC) e o início do ciclo PBC seguinte.

Pacientes com câncer de ovário avançado são tratados com cirurgia redutora seguida de quimioterapia à base de platina. A quimioterapia neoadjuvante, por outro lado, é recomendada para candidatos cirúrgicos pobres ou pacientes que podem não ter cirurgia citoreducativa eficaz. 

 

Oncologia de Radiação

Historicamente, toda a radiação do abdômen foi usada no passado; no entanto, devido à crescente incidência de toxicidade e problemas, seu uso diminuiu. A radiação agora é usada apenas para paliação no câncer de ovário, seja para o gerenciamento de sintomas ou para tratar uma propagação localizada da doença. A radiação adjuvante nem sequer foi encontrada para melhorar a sobrevida nos estágios iniciais do carcinoma celular claro em uma população de alto risco de pacientes.

Devido ao desenvolvimento de medicamentos sistêmicos superiores, a radiação tem sido utilizada de forma muito limitada no tratamento do câncer de ovário. A SBRT (radioterapia corporal estereotáxica) é um tratamento de radiação paliativa relativamente recente. Mesmo quando o controle local é estabelecido, há evidências de taxas significativas de progressão distante das lesões com seu uso.

Com o advento de novos tratamentos como a SBRT, radioterapia modulada por intensidade e hipofracionamento de baixa dose, a função da radiação no câncer de ovário localmente recorrente, particularmente em lesões resistentes à quimioterapia, está se tornando cada vez mais importante. 

 

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial para câncer de ovário inclui:

• Câncer de cólon
• Remanescentes embriológicos
• Adenocarcinoma gástrico
• Carcinoma gastrointestinal metastático
• Torção ovariana
• Cisto peritoneal
• Massa retroperitoneal
• Miomas uterinos
• Endometriose
• Adenocarcinoma papilar
• Adenocarcinomas serosos
• Adenocarcinomas indiferenciados
• Adenocarcinomas de células pequenas
• Tumores de Brenner

 

Taxa de sobrevivência do câncer de ovário

O prognóstico do câncer de ovário está intimamente relacionado com o estágio da doença no momento do diagnóstico. Também está ligado ao estado de desempenho da linha de base, ao estágio FIGO e à quantidade de doença restante após a cirurgia citoreducativa inicial. Aos 10 anos, a taxa média de sobrevivência do câncer de ovário é de cerca de 40% a 50%, com sobrevida relacionada ao estágio I variando de 70% a 92% e estágio IV sendo inferior a 6%.

As mulheres com câncer que progrediu para os tecidos circundantes têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 80%, enquanto aquelas com doença metastática têm uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 25%. Pacientes que sofrem de doença recorrente podem ser tratados. Eles são, no entanto, frequentemente incuráveis. O tempo médio de sobrevivência do câncer de ovário recorrente sensível à platina é de cerca de 3 anos; no entanto, é apenas cerca de 1 ano para pacientes resistentes à platina.

A maioria desses pacientes com câncer de ovário desenvolve obstrução intestinal maligna nos estágios finais, o que é extremamente difícil de gerenciar. Nesses casos, o cuidado com sintomas paliativos é o pilar. A quantidade restante da doença após a cirurgia está intimamente ligada à sobrevivência geral e à PFS, tornando a cirurgia debulking o melhor preditor do prognóstico.

 

Complicações

As mulheres que morreram de câncer de ovário tiveram uma variedade de problemas nos últimos 6 meses de suas vidas, os mais prevalentes foram:

• Fadiga ou fraqueza (75%)
• Náuseas ou vômitos (71%)
• Prisão de ventre (49%)
• Edema de pedais (44%)
• Anemia (34%) 

Mulheres que não puderam fazer terapia normalmente apresentavam problemas graves como ascites, bloqueio intestinal, derrame pleural e obstrução da bexiga, além de deficiências nutricionais.

 

Conclusão 

Apesar de liderar testes de pesquisa contínuos e o desenvolvimento de novas linhas de tratamento nas últimas décadas, o câncer de ovário continua sendo um dos tumores mais letais nas mulheres. O resultado clínico ruim é em grande parte atribuível à falta de medidas eficazes de detecção precoce para o câncer de ovário. Há também evidências de divergência de cuidados a partir de recomendações estabelecidas, que podem ser atribuídas à diversidade clínica encontrada no cuidado do câncer de ovário.

Com o objetivo de detectar o câncer de ovário em um estágio mais cedo e mais tratável, ainda precisamos desenvolver técnicas eficazes. A quantidade de doença restante após a cirurgia citorredutora é um preditor significativo da sobrevivência do paciente. Como resultado, ele só deve ser realizado por um oncologista ginecológico experiente que lida com um alto volume de pacientes em um hospital muito ocupado (>20 casos por ano).

Uma das principais partes é a tomada de decisão compartilhada em termos de cuidado do paciente sobre opções de tratamento recém-disponíveis ou ensaios clínicos, passando por vantagens, perfil de segurança, controle de sintomas e uma discussão sobre o prognóstico. Uma colaboração interprofissional rigorosa, com responsabilidades substanciais realizadas por oncologistas médicos e oncologistas cirúrgicos, contribui para o cuidado contínuo e bem-sucedido dos pacientes. O envolvimento precoce em cuidados paliativos auxilia na otimização total do curso de tratamento e na melhoria da qualidade de vida.

Os pacientes em remissão clínica devem ser fornecidos técnicas econômicas para acompanhamentos de vigilância de perto, bem como educação sobre sinais sinalizando o retorno da doença e incentivo para aconselhamento de risco genético se não for feito antes na fase inicial da doença.