Câncer gástrico

Visão geral

O câncer gástrico é o quinto câncer mais comum e a terceira principal causa de mortes por câncer em todo o mundo, apesar de uma queda global desde meados do século. Nos Estados Unidos, a incidência de câncer de estômago caiu nas últimas décadas, enquanto a incidência de câncer gastroesofágico aumentou.

O adenocarcinoma gástrico é classificado em dois tipos: intestinal (bem diferenciado) e difuso (indiferenciado), cada um com sua própria aparência morfológica, etiologia e perfil genético. A ressecção cirúrgica com linfadenectomia apropriada é a única opção de terapia curativa possivelmente para pessoas com câncer de estômago.

A terapia perioperatória para aumentar a sobrevivência de um paciente é apoiada pela pesquisa atual. Lamentavelmente, para pacientes com doenças incuráveis, localmente avançadas ou metastáticas só podem ser prestados cuidados paliativos para prolongar a  vida.

Definição de câncer gástrico

Câncer gástrico é um tipo de câncer que surge do revestimento estomacal. A maioria das malignidades estomacais são carcinomas gástricos, que podem ser subdivididos em vários subtipos, incluindo adenocarcinomas gástricos. Além disso, linfomas e tumores mesenquimais podem se formar no estômago.

Anatomia

O manejo do câncer de estômago requer uma compreensão completa da anatomia gástrica: 

No abdômen superior, o estômago é um órgão em forma de J. É um componente do sistema digestivo que processa os nutrientes (vitaminas, minerais, carboidratos, gorduras, proteínas e água) dos alimentos e auxilia na eliminação de resíduos. A comida viaja do pescoço para o estômago através do esôfago, um tubo oco e muscular. Alimentos parcialmente digeridos entram no intestino delgado e, posteriormente, no intestino grosso após saírem do estômago.

A parede estomacal é composta de cinco camadas de tecido. As camadas da parede estomacal são, das mais internas à mais externas, mucosa, submucosa, músculo, subserosa (tecido conjuntivo) e serosa. À medida que progride, o câncer gástrico se origina na mucosa e viaja para as camadas externas.

O peritônio do saco maior cobre a parte frontal do estômago. Um pedaço do saco menor fica atrás do estômago. Há pouco ou nenhum revestimento seroso na junção gastroesofágica.

A superfície gástrica anterior à direita está ao lado do lobo esquerdo do fígado e da parede abdominal anterior. O baço, a glândula adrenal esquerda, a região superior do rim esquerdo, o componente ventral do pâncreas e o cólon transversal estão todos localizados no lado esquerdo do estômago.

A localização do câncer de estômago é caracterizada com base em sua conexão com o eixo longo do estômago. Aproximadamente 40% das malignidades crescem na porção inferior do órgão, 40% na área média e 15% na parte superior; 10% envolvem mais de uma parte do órgão. A maior parte do declínio na incidência e morte por câncer gástrico nos Estados Unidos deveu-se ao câncer na porção inferior do estômago; no entanto, a incidência de adenocarcinoma da cárdia tem aumentado gradualmente.

Epidemiologia

Globalmente, a incidência de câncer gástrico está diminuindo constantemente. No entanto, a velocidade tem variado entre áreas como China e Japão. A queda do câncer gástrico pode estar relacionada à detecção e tratamento de causas virais, bem como mudanças no estilo de vida de fatores de risco dietéticos e ambientais, embora permaneça difundida em lugares do mundo onde o armazenamento de alimentos frescos e a qualidade da água são ruins.

A grande maioria dos cânceres de estômago ocorre em nações subdesenvolvidas, com os homens sendo duas vezes mais propensos que mulheres e homens negros sendo mais propensos do que os homens brancos. A civilização ocidental branca com uma melhor posição socioeconômica tem a menor ocorrência.

Estudos de migração têm apoiado evidências para a influência das mudanças no estilo de vida no desenvolvimento do câncer de estômago, uma vez que a segunda e terceira gerações nascidas nos Estados Unidos têm taxas mais baixas. Entendimentos prévios sobre o câncer de estômago apoiam substancialmente a ideia de que variáveis dietéticas, sociais e médicas, em vez de suscetibilidade hereditária, foram estabelecidas em migrantes japoneses.

Os padrões histológicos do câncer de estômago também mudaram epidemiologicamente; por outro lado, o tipo gástrico intestinal está gradualmente em declínio, mas permanece mais prevalente (70%). É mais comum em homens com mais de 50 anos, e está ligado a variáveis ambientais. O tipo difuso ou infiltrativo, por outro lado, é menos comum (30%), mas diagnosticado em idade mais jovem em ambos os sexos e tem um prognóstico mais reservado.

A crescente frequência de carcinoma esofágico distal nos Estados Unidos coincide com uma mudança anatômica significativa do câncer de estômago distal para proximal. Nas nações ocidentais, os locais mais prevalentes são a curvatura, a cárdia e a junção gastroesofágica (JGE), embora o não-proximal continue a prevalecer no Japão. O câncer gástrico tem um prognóstico muito melhor no Japão do que nos Estados Unidos, devido em parte a programas de triagem endoscópica que auxiliam na detecção de lesões precoces e possivelmente estágios curáveis.

Etiologia 

Fatores nutricionais como consumo de alto teor de sal (alimentos preservados com sal) e compostos N-nitrosos (fonte dietética), tabagismo, dieta de baixo teor de vitamina A e C, consumo de grandes quantidades de alimentos defumados ou curados, falta de alimentos refrigerados e água potável contaminada foram todos ligados a um risco aumentado de câncer gástrico. Adenocarcinomas do esôfago distal, estômago proximal e junção estão relacionados com IMC mais alto, aumento do consumo calórico, refluxo gastroesofágico e tabagismo.

A produção de borracha, a mineração de estanho, o processamento de metais e a mineração de carvão aumentam o risco. A infecção por Helicobacter pylori tem um risco associado de 46% a 63%, enquanto a infecção pelo vírus Epstein-Barr é estimada em 5% a 10% globalmente. A exposição à radiação e a cirurgia gástrica prévia também foram identificadas como fatores de risco.

Aspirina e outras drogas anti-inflamatórias não esteroides têm sido ligadas a uma diminuição da incidência de câncer de junção gastroesofágica e outras malignidades gastrointestinais (HR 0,79 para cada ano de uso NSAID). O uso de álcool não tem se mostrado um fator de risco, e alguns dados sugerem que, apesar das poucas evidências, o consumo diário de vinho pode ser benéfico. O câncer gástrico não foi associado ao uso crônico “iatrogênico” de antagonista de receptor de histamina tipo 2 - ou ao uso de inibidor da bomba de prótons.

Os portadores de sangue tipo A têm cerca de 20% mais casos de câncer de estômago do que os tipos sanguíneos O, B ou AB e está particularmente relacionado com o tipo difuso. A anemia perniciosa, uma gastrite atrófica crônica autoimune, aumenta a incidência de câncer de estômago do tipo intestinal em até seis vezes. Pólipos gástricos, úlceras gástricas benignas e gastropatia hipertrófica são todos fatores de risco para câncer de estômago.

A maioria dos cânceres de estômago são aleatórios, porém 5% a 10% dos pacientes têm histórico familiar de câncer gástrico. Câncer gástrico difuso hereditário, adenocarcinoma gástrico e polipose proximal do estômago e câncer gástrico intestinal familiar (FIGC) são as três principais síndromes responsáveis por até 3% a 5% do câncer gástrico familiar hereditário. Outras síndromes de câncer hereditária incluem a seguinte forma:

• Câncer hereditário não polipose do cólon (HNPCC 13% de risco de vida, predominantemente tipo intestinal)
• Polipose adenomatosa familiar (FAP, 10% de risco)
• Síndrome de Peutz Jeghers (PJS, 29% de risco)
• Síndrome de polipose juvenil (JPS, 21%)
• Síndrome de Li-Fraumeni
• Síndrome do câncer de mama e ovário hereditário
• Síndrome de homólogo de fosfatase e tensina (PTEN) ou tumor de hamartoma (Síndromde de Cowden).

Todos eles, no entanto, são causas incomuns de câncer de estômago. Recomendações de rastreamento para doenças genéticas ligadas ao câncer de estômago são propostas com base no risco. Em termos de pesquisa sobre câncer, a Organização Mundial da Saúde designou H. pylori como um carcinógeno gástrico definitivo e determinou uma ligação entre a ingestão de carne processada e o câncer de estômago.

Fisiopatologia

De acordo com a categorização histopatológica de Lauren, existem dois tipos histológicos primários de adenocarcinoma gástrico. O mais comum é o "tipo intestinal", assim chamado por causa de sua semelhança morfológica com adenocarcinomas do sistema gastrointestinal. O câncer gástrico menos frequente é distinguido pela falta de aderências intercelulares, o que interrompe a criação de estruturas glandulares.

A falta de aderências intercelulares em indivíduos com uma forma hereditária de câncer gástrico do tipo difuso é causada por uma mutação germinal (HDGC) na proteína de adesão celular E-caderina (CDH1). Portadores assintomáticos do CDH1 podem necessitar de gastrectomia preventiva antes dos 30 anos, e as mulheres também correm o risco de desenvolver câncer de mama precoce. Não há lesões pré-cancerosas óbvias na forma difusa.

Um conceito para o "tipo intestinal" de câncer gástrico envolve uma transição de gastrite crônica causada por H. pylori, anemia perniciosa ou dietas de alto sal para a perda de células parietais, resultando em gastrite atrófica crônica. Hipergastrinemia compensatória na gastrite atrófica causa inflamação persistente, que leva à metaplasia intestinal, displasia e, finalmente, câncer.

Vários estudos encontraram um aumento de seis vezes na infecção por H. pylori em indivíduos com câncer gástrico, particularmente adenocarcinoma do estômago distal, que inclui ambos os tipos intestinais e difusos. Como dito anteriormente, H. pylori causa inflamação, o que leva à atrofia estomacal e metaplasia subsequente, terminando em câncer. Além disso, a maioria das pessoas com infecção por H. pylori desenvolve úlceras em vez de câncer. 

Sintomas de câncer gástrico

Nos Estados Unidos, a maioria dos indivíduos vem com sintomas em estágio avançado. Perda de peso não específica, desconforto estomacal persistente, disfagia, hematêmese, anorexia, náusea, saciedade precoce e dispepsia são os sinais mais típicos de câncer gástrico. Pacientes com doenças localmente avançadas ou metastáticas normalmente aparecem com considerável desconforto abdominal, possíveis ascites, perda de peso, exaustão, metástases viscerais na imagem e um bloqueio de saída gástrica.

Uma massa abdominal palpável sugerindo doença avançada é o resultado mais prevalente do exame físico. O paciente também pode apresentar sintomas de disseminação linfática metastática, como o nódulo de Virchow (adenopatia supraclavicular esquerda), o nódulo da Irmã Mary Joseph (nódulo peri-umbilical) e o nódulo irlandês (nó axilar esquerdo). O tumor de Krukenberg (massa de ovário), a prateleira de Blumer (escavação retouterina), ascite (carcinomatose peritoneal) e hepatomegalia são todos sintomas de metástase peritoneal direta (muitas vezes como ônus da doença difusa).

As manifestações dermatológicas (ceratose seborréica difusa ou nigricans), hematológica (anemia hemolítica microangiopática e estado hipercoagulável), renal (nefropatia membranosa) e autoimune (poliarterite nodosa) são achados clínicos incomuns, e nenhum é específico para câncer gástrico.

Diagnóstico

Pacientes que vêm com qualquer sintoma sugestivo de câncer de estômago devem fazer uma endoscopia superior em vez de um exame de bário (exceto para plasia limitada apresentando-se como aparência de frasco de couro). Embora a endoscopia superior seja mais intrusiva e cara, fornece diagnóstico tecidual de anormalidades esofágicas, gástricas ou duodenais por biópsia direta.

Qualquer suspeita de úlcera estomacal deve ser biopsiada várias vezes para maior precisão diagnóstica (sensibilidade de um (70%) versus sensibilidade de sete (98%). Somente em locais com alta incidência de câncer é que a  endoscopia superior tem diagnosticado com sucesso estágios iniciais de câncer gástrico, com maiores taxas de cura após a ressecção (Japão).

O Comitê Conjunto Americano sobre o Câncer propôs um novo sistema de estadiamento baseado em tumor, nódulo e metástase (TNM) com sobrevida global de 5 anos (5-y OS) dependendo do estágio patológico e do gerenciamento.

Imagens torácicas e abdominais são usadas na realização de exames pré-operatórios para descartar metástases e determinar a ressecabilidade cirúrgica. Embora a tomografia computadorizada abdominopélvica seja usada para excluir doenças metastáticas grandes, ela não avalia adequadamente T, N e pequenas metástases peritoneais, com uma precisão global de 42% a 82%.

A ultrassonografia endoscópica oferece maior precisão diagnóstica da profundidade do tumor (57% a 88%) e status de linfonodo (30% a 90%) e, portanto, auxilia no estadiamento adequado; no entanto, é dependente do operador. Biópsias devem ser realizadas para confirmar locais solitários ou oligometastáticos suspeitos; da mesma forma, se houver suspeita de ascite maligna, a paracentese deve ser realizada. Uma tomografia computadorizada (TC) do tórax é preferível a uma simples radiografia.

Se as avaliações anteriores da doença metastática forem negativas, a tomografia de emissão de pósitrons emparelhada com a tomografia computadorizada pode ajudar a identificar a ressecabilidade de tumores estomacais em algumas circunstâncias (T2N0).

Os indicadores sorológicos (antígeno carcinoembriônico, antígeno de glicoproteína CA 125, antígeno de carboidratos 19-9 e antígeno de câncer 72-4) têm valor limitado e podem estar aumentados por uma variedade de razões. Na ausência de propagação aparente, a laparoscopia com o exame de citologia peritoneal é indicada antes da cirurgia, particularmente para estágios clínicos superiores ao T1b, e é sugerida para pacientes submetidos a medicação pré-operatória. Citologia peritoneal positiva na ausência de propagação peritoneal reconhecível é um preditor independente de alta recorrência após a ressecção curativa, e a cirurgia não é, portanto, aconselhada.

A Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos aprovou a imunoterapia para pacientes com instabilidade de microssatélite em tumores sólidos, incluindo câncer gástrico, e pode avaliar a possibilidade de imunoterapia em pacientes com doença metastática que progrediram na terapia convencional. Os cânceres gástricos que testam positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV) têm um melhor prognóstico; no entanto, a coloração para EBV ainda não está indicada no atendimento clínico normal.

Tratamento de câncer gástrico

Cirurgia

A abordagem cirúrgica no câncer gástrico depende da localização, tamanho e características localmente invasivas do tumor.

Os tipos de intervenção cirúrgica no câncer gástrico incluem o seguinte:

• Se as margens negativas necessitarem de gastrectomia total, este procedimento é realizado.
• Esofagogastrectomia para tumores de junção cardíaca e gastroesofágica
• Gastrectomia subtotal para cânceres de estômago distal
• Dissecção do linfonodo: Há debate sobre a extensão da dissecção; a Rede Nacional Abrangente de Câncer (NCCN) prefere dissecções D2 em vez de dissecções D1; uma linfadenectomia D2 preservadora do pâncreas e do baço fornece mais informações de estadiamento e pode fornecer um benefício de sobrevivência, evitando o excesso de morbidade quando possível.

Quimioterapia

Agentes antineoplásicos e combinações de agentes utilizados no tratamento do câncer gástrico incluem os seguintes:

• Quimioterapia combinada baseada em platina: os regimes de primeira linha incluem epirrubicina/cisplatina/5-FU ou docetaxel/cisplatina/5-FU; 
• Trastuzumabe em combinação com cisplatina e capecitabina ou 5-FU: Para pacientes que não receberam tratamento prévio para doença metastática
• Ramucirumabe está sendo estudado para o tratamento de câncer de estômago avançado ou adenocarcinoma de junção gastroesofágica em indivíduos que têm doença irressecável ou metastática após o tratamento com um regime de fluoropirimidina ou platina.
• Pembrolizumabe para câncer de junção gástrica ou GE em pacientes com expressão PD-L1 e progressão da doença em ou após 2 ou mais linhas de tratamento anteriores, incluindo quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina, e, se indicado, terapia direcionada a her2/neu.
• Nivolumabe em conjunto com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina para carcinoma gástrico ou da junção GE avançado ou metastático  como tratamento de primeira linha
• Trastuzumabe é usado para tratar pacientes com adenocarcinoma de junção GE ou gástrico HER2-positivo localmente progredido ou metastático que já foram submetidos a um tratamento baseado em trastuzumabe.

Neoadjuvante, adjuvante e terapias paliativas

As terapias potencialmente úteis em câncer gástrico incluem as seguintes:

• Quimioterapia neoadjuvante
• Radioterapia intraoperatória (IORT)
• Quimioterapia adjuvante (por exemplo, 5-FU)
• Radioterapia adjuvante
• Quimioterapia adjuvante
• Radioterapia paliativa
• Procedimentos de cunho paliativo (por exemplo, ampla excisão local, gastrectomia parcial, gastrectomia total, laparotomia simples, anastomose gastrointestinal, bypass)

Diagnóstico Diferencial

• Gastrite aguda
• Gastrite atrófica
• Gastroenterite bacteriana
• Gastrite crônica
• Câncer no esôfago
• Restrição esofágica
• Esofagite
• Linfoma não-Hodgkin
• Doença da úlcera péptica
• Gastroenterite viral

Testes de acompanhamento podem ser necessários

Alguns dos exames utilizados para identificar o câncer ou determinar o estágio da doença podem precisar ser repetidos. Alguns testes serão repetidos para ver o quão eficaz é a terapia. Os achados desses testes podem ser usados para tomar decisões sobre continuar, ajustar ou interromper a terapia.

Alguns dos testes continuarão a ser realizados após a conclusão da terapia. Os achados desses exames podem indicar se sua condição foi alterada ou se o câncer voltou. Esses exames são frequentemente conhecidos como testes de acompanhamento ou check-ups.

Outros testes também podem ser feitos:

• Ensaio de antígeno carcinoembriônico (CEA) e ensaio CA 19-9: Um método que examina um tecido amostral para determinar os níveis de vários compostos produzidos por órgãos, tecidos ou células tumorais no corpo. Quando alguns compostos são descobertos em altas concentrações no corpo, eles estão associados a formas particulares de câncer. Estes são conhecidos como marcadores tumorais. O aumento dos níveis de antígeno carcinoembriônico (CEA) e CA 19-9 pode indicar que o câncer de estômago voltou após a terapia.

Prognóstico

O prognóstico do câncer de estômago está correlacionado com a extensão do tumor e inclui tanto o envolvimento nodal quanto o tumor direto espalhados fora da parede gástrica. O grau do tumor pode potencialmente dar algumas informações prognósticas.

O câncer gástrico distal localizado pode ser curado em mais da metade dos pacientes, embora a doença em estágio inicial seja responsável por apenas 10% a 20% de todos os casos detectados nos Estados Unidos. Os demais pacientes com câncer gástrico têm metástase em áreas locais ou distantes.

A taxa global de sobrevivência de 5 anos para esses indivíduos varia de praticamente nulo para doença disseminada a aproximadamente 50% para doenças localizadas distais e ressecáveis. Mesmo indivíduos com doença localizada óbvia tiveram uma taxa de sobrevivência de aproximadamente 10% a 15% em pacientes com câncer gástrico proximal. Embora a terapia para indivíduos com câncer gástrico difuso possa resultar em alívio sintomático e alguma extensão de vida, remissões de longo prazo são improváveis.

Complicações

A perda de apetite e perda de peso podem ocorrer como resultado de um câncer gástrico. Ascite pode resultar de câncer de estômago, que causa acúmulo de líquido no abdômen, fazendo com que o paciente sinta pressão na barriga e falta de ar. Uma consequência do câncer gástrico avançado é a metástase. Os pulmões, fígado e ossos são locais comuns para metástases de câncer gástrico. Alguns indivíduos podem experimentar efeitos colaterais do tratamento de radiação ou quimioterapia.

Conclusão 

O câncer gástrico é uma condição na qual as células malignas (câncer) crescem no revestimento estomacal. A incidência de câncer gástrico tem correlação com a posição socioeconômica e é obviamente afetada por variáveis ambientais/geográficas.

Pacientes com câncer gástrico necessitam do conhecimento médico de uma equipe interdisciplinar, bem como a assistência de uma equipe de apoio (nutricionista, assistente social, enfermeiros, geneticistas e prestadores de cuidados paliativos). Antes de decidir sobre o procedimento adequado para o câncer de estômago e a dissecção do linfonodo de extensão, os membros e pacientes devem considerar a discordância em torno da eficácia da quimioterapia perioperatória ou radiação isoladamente ou em combinação com padrões conflitantes de cuidado.

Trastuzumabe deve ser adicionado à fluoropirimidina/platina em regimes de quimioterapia de combinação  (tríade reservada para pacientes selecionados) no lugar da terapia de agente único em todas as doenças não ressecáveis e metastáticas avançadas, e se for superexpressor de HER2, trastuzumabe deve ser adicionado a um regime de quimioterapia em combinação com fluoropirimidina/platina (tríade reservada para pacientes selecionados). Ramucirumabe, um anticorpo anti-VEGFR, teve a maior eficácia no cenário de segunda linha, sozinho ou em combinação com paclitaxel.