Tumores adrenais
A glândula adrenal é um órgão endócrino que serve a dois propósitos. O córtex adrenal externo libera hormônios esteroides como cortisol e mineralocorticoides (aldosterona e andrógeno), bem como glicocorticoides como cortisol. Os glicocorticoides estão envolvidos no metabolismo de carboidratos, proteínas e gorduras. Os mineralocorticoides são necessários para manter os equilíbrios de sódio (Na) e potássio (K), bem como homeostase de fluidos.
A sobrevivência requer glicocorticoides e mineralocorticoides. As catecolaminas são produzidas pela medula adrenal interna (dopamina, epinefrina e norepinefrina).
A massa adrenal é um achado comum na glândula adrenal. Enquanto a maioria das lesões são benignas, quando um paciente vem com hipercortisolismo, o câncer adrenocortical deve ser considerado. Ocasionalmente, massas adrenais são descobertas durante um exame normal.
Essas lesões podem ser classificadas como funcionais (segregadores hormonais) ou silenciosas (não-segregadoras hormonais),benignas ou malignas. Menos de 1% desses tumores são malignos.
Epidemiologia dos Tumores Adrenais
De acordo com o Escritório de Pesquisa de Doenças Raras do Instituto Nacional de Saúde, há menos de 20.000 ocorrências de carcinoma adrenocortical nos Estados Unidos, com uma incidência global de 0,5 a 2 por milhão e 0,72 por milhão apenas nos EUA.
O carcinoma adrenocortical é responsável por 0,2% de todas as mortes nos Estados Unidos a cada ano. Aparece em adultos em sua quarta e quinta décadas de vida; no entanto, também aparece em crianças menores de cinco anos. As mulheres são mais propensas a serem afetadas do que os homens (a proporção entre mulher e homem é entre 2,5 e 3 para 1).
O tabagismo e o uso de contraceptivos orais mostraram-se associados ao desenvolvimento do câncer adrenocortical (ACC) em uma análise de fatores de risco em 1996.
Fisiopatologia de Tumores Adrenais
Várias alterações moleculares, incluindo a inativação de genes supressores de tumores e a ativação de uma variedade de oncogenes distintos, mutações de DNA e modificações epigenéticas, foram implicadas no desenvolvimento de carcinoma adrenocortical nas últimas décadas. Alterações em larga escala na expressão genética, anormalidades cromossômicas, como ganhos cromossômicos, perdas e heterozigosidade, metilação de DNA e desregulação do microRNA (miRNA) levam à ocorrëncia de superexpressão dessas sequências no nível do genoma.
Inicialmente, os distúrbios hereditários que predispõem à ACC permitiram a sinalização de caminhos envolvidos na fisiopatologia de tumores adrenais a serem identificados. Especificamente, a via Tp53 e a superexpressão IGF-II. Em 50% a 80% dos bebês com ACC, anormalidades na linha germinativa na via Tp53 são a etiologia genética subjacente.
A incidência de mutações germinativas TP53 em ACC adulto varia de 3% a 7% na população geral. No entanto, mais da metade dos pacientes adultos com ACC têm mutações somáticas de TP53 no tecido tumoral ou perda de heterozigosidade no gene TP53, e tumores mutantes TP53 estão ligados a um fenótipo agressivo.
Histopatologia de Tumores Adrenais
Grande tamanho com fronteiras irregulares, invasão de tecidos circundantes e a existência de metástases distantes são todas características do câncer adrenocortical. A cor da superfície do tumor varia de marrom a laranja para amarelo, dependendo da quantidade de lipídio nas células.
A presença de necrose é geralmente sempre evidente. É importante ressaltar que o ACC é caracterizado pela invasão tumoral da cápsula, tecido mole extra-adrenal ou invasão direta de canais linfáticos/vasos sanguíneos. No entanto, como esses marcadores são muito genéricos e são comumente carentes de doenças precoces, pode ser difícil distinguir o ACC de tumores adrenais benignos.
Um esquema de categorização histopatológica de nove critérios para tumores adrenocorticais baseia-se no seguinte:
- Grau nuclear (III ou IV)
- Alta taxa mitótica (mais de cinco mitoses por 50 campo de alta potência
- Presença de mitoses atípicas
- Percentual de células sadias (menor ou igual a 25% do tumor)
- Arquitetura difusa
- Necrose microscópica
- Invasão venosa
- Invasão sinusoidal
- Invasão capsular
- A presença de mais de três ou mais características é consistente com carcinoma adrenocortical.
Apesar de sua ocorrência extensiva, a ACC pouco diferenciada ainda pode ser confundida com carcinoma de células renais, carcinoma pulmonar de células pequenas, melanoma ou carcinoma hepatocelular. Para distinguir o carcinoma cortical do adenoma, inúmeros métodos diagnósticos foram apresentados na edição anterior da OMS.
A classificação atual da OMS reconhece certas variações histológicas, além do câncer adrenocortical tradicional. Os carcinomas oncocíticos, mixoides e sarcomatoides são os três tipos, em ordem de diminuição da frequência. Carcinomas sarcomatoides e carcinomas mixoides da glândula adrenal são incomuns.
O estroma do carcinoma mixoide contém muita mucina extracelular. A falta de diferenciação cortical é visível no câncer sarcomatoide. Uma zona de carcinoma cortical comum pode estar presente no câncer (bifásico). Quando a zona de carcinoma cortical usual é monofásica, o carcinoma sarcomatoide deve ser distinguido do sarcoma retroperitoneal que afeta a glândula suprarrenal.
O tipo de célula principal no carcinoma oncocítico adrenal é um oncocito, que é uma célula com citoplasma denso e granular associado ao acúmulo de mitocôndrias e retículo endoplasmático. Carcinomas adrenocorticais podem ser classificados como de baixo grau ou de alto grau, dependendo de suas taxas mitóticas.
Causas dos Tumores Adrenais
Carcinomas adrenocorticais podem se desenvolver por conta própria ou como parte de uma síndrome do câncer familiar. Embora as vias moleculares que causam carcinogênese sejam bem reconhecidas em muitas doenças hereditárias, a fisiopatologia molecular da AC esporádica é menos bem definida. Além disso, a maioria das ocorrências de ACC parecem ser episódicas.
Embora a hiperplasia adrenocortical pareça ser um processo policlonal, a maioria dos tumores adrenocorticais, benignos ou malignos, são lesões monoclonais, indicando que mutações genéticas em loci genômicos particulares podem desempenhar um papel na carcinogênese adrenal.
Uma progressão tumoral multicamada da tumorigênese foi proposta a partir de genes que são conhecidos por estarem associados a síndromes tumorais hereditárias descritas abaixo:
Síndrome de Li-Fraumeni:
É uma doença de câncer causada por uma mutação germinativa no gene TP53 no cromossomo 17p13. Câncer de mama, sarcomas, tumores cerebrais, leucemia e carcinoma adrenocortical são todos possíveis em pacientes. Variantes dessa condição podem surgir em crianças com mutações esporádicas de ACC e germinativas de p53 que não têm um histórico típico da síndrome de Li-Fraumeni.
Polipose adenomatosa familiar (FAP) ou síndrome de Gardner:
É uma mutação do gene da polipose adenomatosa do cólon i (APC) encontrado no cromossomo 5q21, é caracterizada por numerosos pólipos colônicos e um maior risco de desenvolver carcinomas de cólon precoce.
A FAP também está ligada a lesões pigmentadas da retina, tumores desmóides, osteomas, adenomas/carcinomas da tireoide, e uma variedade de outros tumores malignos. Tumores adrenocorticais, incluindo hiperplasia nodular não funcional, adenomas produtores de cortisol (CPA) e ACC, afetam de 7 a 13% dos pacientes com FAP.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS):
Destaca-se por eventos genéticos e epigenéticos envolvendo o inibidor de quinase dependente de ciclina e fator de crescimento de insulina II (IGF-II), resultando em distúrbios de crescimento excessivo, visceromegalia (macroglossia, hemihiperplasia), malformações (defeito de parede, hérnia umbilical) e predisposição a malignidades embrionárias.
A ACC faz parte do espectro tumoral BWS, que também inclui tumor de Wilms, hepatoblastoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, com um risco global de 7,5% de formação de tumores em crianças; a maioria dos tumores surge nos primeiros 8 a 10 anos de vida.
Neoplasia endócrina múltipla tipo 1:
Tem um lócus genético aberrante em 11q13, onde um gene MEN1 defeituoso fabrica uma proteína supressora de tumor defeituosa chamada proteína Menin. O paciente está predisposto a malignidades paratireoideanas, pituitárias, endócrinas pancreáticas e particularmente carcinoma adrenocortical, devido à função aberrante desta proteína.
Tipos de Tumores Adrenais
O câncer adrenal é dividido em duas classes na quarta edição da classificação de câncer endócrino da Organização Mundial da Saúde (OMS, que foi lançada em 2017. Tumores do córtex adrenal são classificados como a primeira categoria, enquanto tumores da medula adrenal e paragânglios extra-adrenal são classificados como a segunda.
A importância da genética no carcinoma cortical adrenal e feocromocitoma/paraganglioma, bem como a inclusão de algumas malignidades incomuns do córtex adrenal e da medula, é um aspecto fundamental da classificação da OMS.
Tumores de córtex adrenal
Adenoma adrenocortical:
Adenomas adrenocorticais são malignidades benignas predominantes do córtex adrenal (presente em 1-10% das pessoas na autópsia). Não são os mesmos "nódulos" adrenocorticais, que não são neoplasias verdadeiras.
Adenomas adrenocorticais são incomuns em pessoas com menos de 30 anos e ocorrem igualmente em ambos os sexos. Essas neoplasias têm dupla relevância clínica. Em primeiro lugar, devido ao aumento do uso de tomografias e ressonância magnética em uma variedade de contextos médicos, eles têm sido encontrados como achados acidentais com frequência crescente nos últimos anos. Isso pode exigir testes extras caros e tratamentos invasivos para descartar a probabilidade de um câncer adrenocortical precoce.
Em segundo lugar, uma pequena porcentagem de adenomas adrenocorticais (cerca de 15%) são "funcionais", o que significa que produzem glicocorticoides, corticoides minerais e/ou esteroides sexuais, resultando em distúrbios endócrinos como síndrome de Cushing, síndrome de Conn (hiperaldosteronismo), virilização feminina ou feminização masculina. Adenomas adrenocorticais funcionais podem ser removidos cirurgicamente.
Carcinoma adrenocortical:
Carcinoma adrenocortical (ACC) é uma malignidade rara e agressiva das células corticais da adrenal que podem afetar crianças e adultos. Muitos ACCs são "funcionais", gerando hormônios esteroides e causando disfunção endócrina semelhante à encontrada em muitos adenomas adrenocorticais.
A maioria dos carcinomas adrenocorticais não são identificados até que tenham se tornado bastante grandes devido à sua colocação profunda no retroperitônio. Eles normalmente invadem veias principais, como a veia renal e a veia cava inferior, bem como metástase para os pulmões e outros órgãos através dos vasos linfáticos e sanguíneos.
Tumores da medula adrenal
A medula adrenal está localizada no centro de cada glândula adrenal e é composta de células neuroendócrinas (cromafins) que fabricam e liberam epinefrina (adrenalina) na circulação em resposta à atividade simpática do sistema nervoso. Os dois cânceres mais comuns que se desenvolvem a partir da medula adrenal são neuroblastoma e feocromocitoma. Ambos os tumores podem desenvolver-se a partir de locais não-adrenais, notadamente os paragânglios da cadeia simpática.
Neuroblastoma:
Neuroblastoma é uma malignidade agressiva de células neuroblásticas imaturas (progenitores neuronais) que é uma das malignidades pediátricas mais prevalentes, com idade mediana de dois anos no diagnóstico. O neuroblastoma adrenal geralmente se manifesta como um tumor abdominal em rápido crescimento.
Apesar de o tumor ter migrado frequentemente para regiões distantes do corpo no momento do diagnóstico, esse câncer é único na forma de ser extremamente tratável quando a propagação é restrita ao fígado, pele e/ou medula óssea (estágio IVS). Ganglioneuroblastoma e ganglioneuroma estão relacionados, mas são tumores menos malignos feitos de células cerebrais mais desenvolvidas.
Tumores neuroblásticos frequentemente criam altas quantidades de metabólitos hormonais de catecolamina, como ácido vanilmandélico (VMA) e ácido homovanílico, e podem causar diarreia aquosa grave ao produzir peptídeos intestinais vasoativos.
Feocromocitoma:
Feocromocitoma é um tumor composto por células que se assemelham às células cromafins da medula adrenal adulta. Feocromocitomas podem ser espontâneos ou ligados a uma síndrome de câncer hereditário, como os múltiplos tipos de neoplasia endócrina (MEN) IIA e IIB, neurofibromatose tipo I, ou síndrome de von Hippel-Lindau.
Apenas 10% dos feocromocitomas adrenais são malignos, sendo o restante tumores benignos. A tendência dos feocromocitomas de produzir níveis substanciais dos hormônios catecolamina epinefrina (adrenalina) e norepinefrina é o traço mais clinicamente significativo.
Incidentalomas:
Incidentaloma adrenal é um tumor detectado por acaso na ausência de sinais clínicos ou suspeita. É um resultado inesperado comum encontrado por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou ultrassonografia.
Sinais e Sintomas de Tumores Adrenais
O carcinoma adrenocortical pode se manifestar de três maneiras. Aproximadamente um terço dos pacientes chegam com sintomas de excesso hormonal, outro terço com sintomas não específicos, e o outro terço é encontrado coincidentemente quando exames de imagem são realizados para outros problemas médicos.
Pletora (rosto arredondado), diabetes mellitus, osteoporose, estria roxa na parede do abdômen, fraqueza muscular, obesidade truncal e atrofia muscular são todos sintomas de hipercortisolismo (síndrome de Cushing). Glicocorticoides em excesso podem causar hipocalemia e hipertensão. Tumores adrenais malignos normalmente se manifestam com hipercortisolismo, aumentando rapidamente a fraqueza muscular e a fraqueza muscular severa.
Calvície masculina, virilização, hirsutismo e irregularidades menstruais são todos sintomas de hiperandrogenismo. O excesso de produção de estrogênio afeta de 1 a 3% dos pacientes. Quando os homens hiperproduzem estrogênio, desenvolvem uma síndrome de feminização, que inclui impotência, libido reduzida, encolhimento testicular e ginecomastia.
Aproximadamente metade dos pacientes que relatam excesso hormonal também tem hipercortisolismo e hiperandrogenismo. Homens com hiperandrogenismo isolado são frequentemente diagnosticados erroneamente.
Como resultado da secreção autônoma de aldosterona, a hipertensão e a hipercalemia podem ocorrer. Crianças são mais propensas do que adultos a desenvolver carcinomas adrenocorticais (90% dos casos). A maioria desses tumores produz andrógenos, causando puberdade precoce e virilização.
Embora os sintomas paraneoplásicos sejam incomuns, a hipoglicemia mediada pelo IGF-2 conhecida como síndrome de Andersen é prevalente. Leucocitose, policitemia e hiperaldosteronismo hiperreninêmico podem ser causados por quimioterapias tumorais. Trombose venosa profunda e embolia pulmonar são outros sintomas de ACC.
Desenvolvimento de tumores locais, desconforto estomacal ou no flanco, saciedade precoce e plenitude abdominal são sintomas inespecíficos. No momento do diagnóstico, o tumor tem tipicamente de 10 a 13 cm de tamanho. Uma pequena porcentagem de pacientes tem tumores menores que 6 cm de tamanho.
Tumores não funcionais são muitas vezes maiores do que tumores funcionais na apresentação, e uma porcentagem considerável é detectada acidentalmente durante imagens abdominais ou torácicas por outras razões. Alguns indivíduos com tumores não funcionais são assintomáticos até desenvolverem sinais ou sintomas de doença metastática (por exemplo, icterícia, dor óssea). Os locais de metástase mais frequentes são o pulmão (40 % a 80%), fígado (40% a 90%) e osso (5% a 20%).
Como tumores adrenais podem ser diagnosticados?
Um painel metabólico básico (eletrólitos, glicose, BUN, teste de função hepática) e uma contagem sanguínea completa são necessários para os pacientes. Uma ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) da pelve e abdômen, bem como uma tomografia computadorizada do tórax, devem ser realizadas como parte do processo de estadiamento. Outra suspeita clínica deve levar à consideração de outro exame de imagem (por exemplo, tomografia óssea para metástase esquelética).
Avaliação bioquímica
Cortisol, mineralocorticoides, andrógenos e estrogênios são todos medidos no sangue e urina como parte do exame bioquímico.
A Rede Europeia para o Estudo de Tumores Adrenais recomenda um exame hormonal pré-operatório para descartar um provável ACC. Cortisol basal, ACTH, DHEAS, 17-hidroxiprogesterona, testosterona, androstenediona e estradiol, bem como um teste de supressão de dexametasona e cortisol livre de urina, são todos recomendados. Recentemente, parece que certos ACC, antes considerados não secretórios, podem produzir alguns metabólitos de esteroides urinários.
Os níveis hormonais no sangue ou sintomas hormonais em indivíduos com carcinoma adrenocortical não têm relação com o crescimento do tumor.
Quando nenhuma produção de hormônio esteroide é óbvia, é aconselhável descartar um feocromocitoma, além de medir os hormônios esteroides. Feocromocitoma é diagnosticado detectando os níveis de metanefrina e normetanefrina na urina ou plasma durante um período de 24 horas.
Procedimento de imagem
Um incidentaloma adrenal é um tumor adrenal não detectado anteriormente identificado durante a imagem transversal para outra causa. Carcinomas adrenocorticais geralmente têm um diâmetro superior a 6 cm. O tamanho do tumor levanta a possibilidade de ser maligno. Tumores maiores que 4 cm têm sensibilidade de 97% e especificidade de 52%, enquanto tumores maiores que 6 cm têm sensibilidade de 91% e especificidade de 80%.
No entanto, uma pequena porcentagem de lesões menores (menos de 4 cm de diâmetro) pode ser maligna. Os adenomas benignos, por outro lado, representam 65% das massas menores que 4 cm e 18% das massas maiores que 6 cm. Devido à hemorragia interna, necrose e calcificação, o câncer adrenocortical tem aparência variável com aumento heterogêneo frequente. A imagem pode potencialmente identificar metástases pulmonares, linfáticas ou hepáticas. A extensão na veia renal e/ou vena cava inferior, bem como órgãos vizinhos, é possível.
Antes da cirurgia, todos os pacientes com ACC devem fazer uma tomografia torácica para detectar metástases pulmonares. No momento, nenhuma abordagem de imagem pode classificar uma massa adrenal localizada como ACC. Se houver suspeita de ACC, é necessária uma tomografia abdominal. Em um caso com uma massa adrenal com densidade >10UH, a lavagem da mídia de contraste pode ser usada para discriminar as lesões adrenais benignas da ACC.
A tomografia de emissão de pósitrons (PET) com fluorodesoxiglicose (FDG) e metomidato (MTO) são úteis para confirmar o diagnóstico de uma lesão maligna ou estabelecer um tumor de origem adrenocortical. ACC normalmente apresenta-se como uma massa heterogênea e grande com absorção intensa de FDG maior do que o fundo do fígado.
Como tumores adrenais podem ser tratados?
Devido às suas muitas atividades endócrinas, o carcinoma adrenocortical apresenta um problema de tratamento único. Não há padrões gerais devido à raridade dos carcinomas adrenocorticais e à série clínica limitada.
Parecer de consenso de especialistas adquiridos de institutos médicos especializados no tratamento da ACC influencia a prática atual. No momento, a estratégia mais praticável para a ACC é a excisão total do tumor. O objetivo da terapia adjuvante é reduzir a incidência de recidiva.
O histórico natural de recidiva após a cirurgia é desconhecido, embora mesmo com a ressecção total, a taxa de recidiva local varia de 19 a 34%, dependendo do estágio tumoral. Como resultado, a terapia adjuvante após a cirurgia, que envolve o uso de mitotano e irradiação tumoral, é generalizada.
O tratamento de ACC avançado deve ser considerado paliativo. Esta terapia abrange tanto o aumento da qualidade de vida do paciente por medidas necessárias (por exemplo, controle da dor, evitar fraturas causadas por metástases ósseas e controle suficiente dos sintomas hormonais) quanto reduzir os efeitos negativos dos tratamentos antineoplásicos.
Assistência pós-operatória e de reabilitação
O manuseio do acompanhamento não é bem padronizado. No entanto, como os carcinomas adrenocorticais são tumores agressivos, os pacientes devem ser acompanhados a cada três meses após a terapia. Quando o paciente desfruta de um período livre de recorrência de 2 a 3 anos, o período de seguimento pode ser estendido para cada seis meses por um total de cinco anos.
Após cinco anos de sobrevivência livre da doença, o monitoramento pode ser realizado a cada 1 a 2 anos, pois, embora raro, alguns indivíduos podem ter uma recidiva tardia. Os pacientes devem fazer um teste hormonal, um exame completo de imagem, incluindo uma tomografia de peito e abdômen, e um exame físico minucioso.
Prognóstico de Tumores Adrenais
O prognóstico do carcinoma adrenocortical era anteriormente bastante ruim. No passado, a sobrevida global média em pacientes com carcinoma adrenocortical foi de 14,5 meses com uma taxa de mortalidade de 5 anos de cerca de 75 a 90%.
A sobrevida mediana da doença metastática (estágio IV) no momento do diagnóstico é relatada como sendo inferior a um ano. Dos que foram submetidos ao tratamento, cerca de 30 a 60% sobreviveram a 5 anos. Além disso, vale ressaltar que apenas cerca de 30% dos casos de ACC são curáveis em estágios iniciais, o que implica ainda um prognóstico geral ruim da ACC.
Conclusão
A frase "tumor adrenal" refere-se a lesões de massa benignas e malignas da glândula adrenal, incluindo tumores adrenais primários e metástases extra-adrenais. Tumores adrenais tipo "incidentalomas" tornaram-se mais comuns à medida que as técnicas de imagem se tornaram mais amplamente utilizadas.
A descoberta de um tumor adrenal apresenta duas preocupações: a massa é cancerígena? A massa está hormonalmente ativa? Considerando que a malignidade é avaliada por meio de características de imagem particulares (fenótipo de imagem), a secreção hormonal é avaliada por meio de um exame clínico focado em certos ensaios bioquímicos.
Um tumor adrenal de 4 cm com características benignas evidentes na imagem e um exame hormonal normal não requer terapia. Se houver suspeita de câncer, mais investigações diagnósticas e/ou adrenalectomia são recomendadas. A cirurgia é tipicamente considerada a terapia de escolha para tumores hormonalmente ativos; no entanto, a decisão para a cirurgia deve ser personalizada para tumores que secretam aldosterona e tumores que secretam cortisol com síndrome de cushing moderada.
Em pacientes com tumores grandes (> 4 cm), bem como aqueles com malignidade inconclusiva ou atividade hormonal, a escolha para cuidados futuros deve ser tomada individualmente. Em tumores adrenais com menos de 6 cm de tamanho e sem invasão local de tecidos vizinhos, uma técnica cirúrgica menos invasiva pode ser explorada.
É possível usar métodos laparoscópicos (transabdominais) e retroperitonioscópicos. O resultado cirúrgico é determinado pelo nível de experiência do cirurgião. No exame e tratamento de tumores adrenais, é necessário um amplo trabalho em equipe multidisciplinar.