Саркома костей

Обзор

Наиболее частым первичным раком кости у детей является остеосаркома, которая возникает из примитивных костеобразующих (генерирующих остеоид) мезенхимальных клеток. Она может быть классифицирована как первичная (без основной костной патологии) или вторичная (основная патология, подвергшаяся злокачественной дегенерации/конверсии), что составляет около 20% всех первичных опухолей костей.

Остеосаркома проявляется очень неоднородно, что позволяет подразделять ее на различные подгруппы в зависимости от степени дифференцировки, расположения внутри кости и гистологической дисперсии. Внешний вид визуализации, демография и биологическая активность этих сарком широко варьируются по сравнению с другими опухолями костей.

Выбор лечения и выживаемость значительно улучшились в последние годы благодаря неустанным усилиям нескольких медицинских, хирургических и научных специалистов. 

Эпидемиология саркомы костей

Возрастное распределение остеосаркомы бимодальное. Начальный пик приходится на возраст от 10 до 14 лет, совпадая с пубертатным всплеском роста. На этот подтип приходится подавляющее большинство первичных остеосарком. Уровень заболеваемости остеосаркомой у детей в возрасте от 0 до 14 лет составляет четыре случая на миллион человек, независимо от этнической принадлежности или пола. Для детей в возрасте от 0 до 19 лет этот показатель возрастает до пяти случаев на миллион человек в год.

Следующий заметный пик приходится на лиц старше 65 лет, когда возникновение остеосаркомы чаще бывает вторичным злокачественным новообразованием, вызванным злокачественным перерождением болезни Педжета, участками инфаркта кости и так далее. Было отмечено, что возраст пациента связан с выживаемостью; пожилые люди имеют самую низкую выживаемость. Смертность от остеосаркомы постоянно снижается со скоростью около 1,3% каждый год. Независимо от пола, 5-летняя общая выживаемость составляет около 68%.

Остеосаркома является седьмой наиболее распространенной ювенильной злокачественной опухолью, на которую приходится около 2,4% всех детских опухолей. Наиболее распространенным раком является лейкемия (30%), за которой следуют злокачественные новообразования центральной нервной системы (22,3%), нейробластома (7,3%), опухоль Вильмса (5,6%), неходжкинская лимфома (4,5%), рабдомиосаркома (3,1%) и ретинобластома (2,8%).

С уровнем заболеваемости 6,8 случая на миллион человек чернокожие являются этнической группой, наиболее подверженной остеосаркоме. Латиноамериканцы занимают второе место с уровнем заболеваемости 6,5 случаев на миллион человек. Этот рак поражает белых людей в 4,6 случаях на миллион человек каждый год.

Ранее сообщалось, что заболеваемость остеосаркомой выше у мужчин, чем у женщин, с 5,4 случаями на миллион мужчин и 4 случаями на миллион женщин, соответственно.

Патофизиологические и радиологические особенности остеосаркомы

Остеосаркомы более распространены в местах роста костей, возможно, потому, что пролиферация делает остеобластные клетки в этом месте более склонными к приобретению мутаций, которые могут привести к трансформации клеток (обычно вовлечены ген RB и ген p53).

Опухоль может быть расположена на конце длинной кости (обычно в метафизе). Обычно она поражает проксимальный конец большеберцовой или плечевой кости, или дистальный конец бедренной кости. В 60% случаев остеосаркома поражает область вокруг колена, 15% в бедре, 10% в плече и 8% в челюсти. Из-за опухолевых спикул кальцинированной кости, излучающих под прямым углом, опухоль выглядит цльной, твердой и нерегулярной («ель», «съеденная молью» или «солнечный всплеск» при рентгеновском осмотре). Эти прямые углы образуют треугольник Кодмана, который является типичным, но не диагностическим признаком остеосаркомы. Окружающие ткани поражены.

Наличие остеоида (костного образования) внутри опухоли является отличительной микроскопической особенностью остеосаркомы. Опухолевые клетки очень плеоморфны (анапластичны), со многими необычными митозами. Эти клетки образуют остеоид — опухолевую кость, для которой характерны трабекулы неправильной формы (аморфные, эозинофильные/розовые) с кальцинозом ядра или без него (гематоксилинофильные/голубые, зернистые).

Остеоидный матрикс содержит опухолевые клетки. Опухоль можно охарактеризовать на основе характеристик опухолевых клеток (похожи ли они на костные клетки, хрящевые клетки или клетки фибробластов). При остеосаркомах можно увидеть многоядерные остеокластоподобные крупные клетки.

Каковы причины саркомы костей?

Несколько исследовательских организаций изучают раковые стволовые клетки и их способность продуцировать опухоли, а также гены и белки, которые индуцируют различные фенотипы:

• Лучевая терапия для несвязанных состояний - редкая причина.
• Небольшая сверхкомплектная маркерная хромосома или гигантская палочковая хромосома присутствует в опухолевых клетках низкосортной ОС, включая низкосортную центральную ОС и параостальную ОС, несущие различные потенциально прораковые гены, и, как полагают, способствуют развитию этих ОС.
• Семейные случаи, когда делеция хромосомы 13q14 инактивирует ген ретинобластомы, связана с высоким риском развития остеосаркомы.
• Дисплазии костей, включая болезнь Педжета, фиброзную дисплазию, энхондроматоз и наследственные множественные экзостозы, увеличивают риск остеосаркомы.
• Синдром Ли-Фраумени (мутация зародышевой линии TP53) является предрасполагающим фактором для развития остеосаркомы.
• Синдром Ротмунда-Томсона (т. е. аутосомно-рецессивная ассоциация врожденных дефектов костей, дисплазии волос и кожи, гипогонадизма и катаракты) связан с повышенным риском этого заболевания.
• Большие дозы Sr-90, называемого искателем костей, повышают риск рака костей и лейкемии у животных и, как предполагается, у людей.

Нет убедительной связи между фторированием воды и раком или смертельным исходом от рака, как в целом, так и особенно для рака костей и остеосаркомы. Серия исследований показала, что содержание фтора в воде не имеет никакого отношения к остеосаркоме. Взгляды на связь между воздействием фтора и остеосаркомой вытекают из исследования 1990 года Национальной токсикологической программы США, которое обнаружило неубедительные доказательства связи между фторидом и остеосаркомой у мужчин.

На самом деле, фторид естественным образом присутствует в источниках воды, но многие сообщества решили добавить дополнительный фторид до такой степени, что он может свести к минимуму разрушение зубов. Фторид также известен своим потенциалом для стимулирования производства новой кости. Тем не менее, дополнительное исследование показывает, что фторированная вода не представляет риска остеосаркомы у людей. Большая часть исследований включала отслеживание количества случаев остеосаркомы в определенных местах с различными концентрациями фтора в питьевой воде.

Как следствие, медианные концентрации фтора в образцах костей пациентов с остеосаркомой и опухолевым контролем существенно не отличаются. Показано, что концентрации фтора в костях, а также воздействие фтора у пациентов с остеосаркомой ничем не отличаются от здоровых людей. 

Признаки и симптомы саркомы костей

Симптомы остеосаркомы могут сохраняться в течение длительного периода, возможно, недели или месяцы, прежде чем пациенты обратятся за медицинской помощью. Наиболее частым симптомом является боль в костях, которая ухудшается при физических упражнениях. Родители часто беспокоятся о том, что их ребенок вывихнул лодыжку, у него развился артрит или он испытывает боли роста. Травматические повреждения опорно-двигательного аппарата в анамнезе могут быть, а могут и отсутствовать.

За исключением телеангиэктатической разновидности остеосаркомы, которая связана с патологическими переломами, патологические переломы не являются общей чертой остеосаркомы. В результате дискомфорта вы можете ходить с хромотой. В зависимости от размера и расположения опухоли, отек или комок могут быть или не быть зарегистрированы. Системные симптомы, такие как при лимфоме (лихорадка, ночная потливость и т. д.), встречаются довольно редко.

Респираторные симптомы встречаются редко, но когда они возникают, они предполагают тяжелое поражение легких. Дополнительные симптомы встречаются редко, поскольку метастазы в другие места чрезвычайно редки.

Результаты физического обследования обычно сосредоточены вокруг местоположения первичной опухоли и могут включать:

• Пальпируемая масса может быть нежной и теплой с или без вышележащей пульсации или синяка, хотя эти признаки неспецифичны.
• Вовлечение суставов с уменьшенным диапазоном движения.
• Местная или регионарная лимфаденопатия (необычная).
• Нарушения дыхания при метастатических формах.

Как диагностируется остеосаркома?

Руководство Национальной комплексной онкологической сети 2020 года для первоначальной оценки остеосаркомы (версия 1.2020):

Клиническая история и физический осмотр

Лабораторный анализ уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и щелочной фосфатазы (ЩФ): 

В первом исследовании оцениваются биохимические маркеры, такие как щелочная фосфатаза сыворотки (ЩФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), потому что они дают доказательства для диагностики и прогноза. Из-за повышенной остеобластной активности, связанной с остеосаркомой, уровень ЩФ будет повышен. Чрезвычайно высокие уровни связаны с большой опухолевой массой и часто считаются плохим прогностическим признаком. Также важно оценить уровни биомаркеров позже в процессе лечения, поскольку уровни могут снижаться при успешной терапии или повышаться при остаточном заболевании или рецидиве.

Диагностическая визуализация первичного опухолевого участка:

• Рентгенограммы: несмотря на то, что МРТ является золотым стандартом диагностики остеосаркомы, рентгенограммы, как правило, являются первым исследованием, проводимым при обнаружении возможной костной массы во время медицинского осмотра. Обычная рентгенограмма остеосаркомы может показать следующие особенности: деструкция медуллярной и кортикальной кости, пермеативная или “пораженная молью” кора, конфигурация «солнечных лучей» (из-за агрессивного периостита), конфигурация «треугольника Кодмана» (из-за возвышения надкостницы в сторону от надкостницы), нечеткое «пушистое» или «облачкообразное» костное образование, мягкотканное образование, кальцификация остеоида.

• Магнитно-резонансная томография: после выявления подозрительного поражения на рентгенограмме может потребоваться МРТ для дальнейшей характеристики. МРТ является незаменимым инструментом для определения степени опухоли внутри и снаружи кости. Вся вовлеченная кость, а также один сустав выше и один сустав ниже опухоли должны быть включены в исследование, чтобы не допустить «пропущенные» поражения. 

МРТ может точно и конкретно очертить степень опухоли в соседних мягких тканях, вовлечение суставов, поражение суставов, пересечение опухолью физиологии или нет, близость к ближайшему сосудисто-нервному пучку. Почти каждый аспект лечения оценивается с помощью МРТ, от предоперационной оценки резекции конечностей до степени ответа химиотерапии в виде некроза опухоли, усадки и улучшения капсуляции. Традиционные последовательности, полученные при МРТ остеосаркомы, могут демонстрировать следующее:

 T1-взвешенные изображения

1. Неокостеневший компонент мягких тканей: промежуточная интенсивность сигнала
2. Остеоидные компоненты: низкая интенсивность сигнала
3. Перитуморальный отек: промежуточная интенсивность сигнала
4. Рассеянные очаги кровоизлияния: переменная интенсивность сигнала в зависимости от хроничности

Т2-взвешенные изображения

1. Неокостеневший компонент мягких тканей: высокая интенсивность сигнала
2. Остеоидные компоненты: низкая интенсивность сигнала
3. Перитуморальный отек: высокая интенсивность сигнала

• Компьютерная томография (КТ): КТ обычно используется для помощи в планировании биопсии и постановке заболевания. Если рассматриваемое костное поражение не является в основном литическим, КТ не может значительно повысить прямую оценку опухоли после рентгенографии и МРТ. Небольшие количества минерализованного материала могут быть не обнаружены на простой пленке и МРТ в случае литических поражений. КТ грудной клетки, с другой стороны, является модальностью выбора для оценки метастазов.

Ядерная визуализация:

• Позитронно-эмиссионная томография: ПЭТ-визуализация - это тип визуализации ядерной медицины, который обнаруживает высокомаболические поражения. Это жизненно важный инструмент для оценки размера опухоли и скрининга на тонкие аномалии, если подозрительная масса идентифицирована при первой диагностической визуализации. ПЭТ полезна позже в курсе терапии для выявления рецидива.

• Радионуклидное сканирование костей: сканирование костей метилендифосфонатом технеция 99 (Tc99 MDP) является эффективным и легкодоступным методом визуализации для обнаружения метастазирования в кости. Это менее дорогая, но менее специфическая альтернатива ПЭТ-визуализации.

Биопсия остеосаркомы:

Биопсия требуется, когда физический осмотр, лабораторный анализ и диагностическая визуализация устанавливают наличие поражения, совместимого с остеосаркомой. Чтобы свести к минимуму рецидив из-за вероятного посева этого тракта раковыми клетками, окончательное хирургическое лечение должно включать иссечение биопсийного тракта, который необходимо татуировать для легкой идентификации. Хирург, который делает биопсию, в идеале должен быть тем же человеком, который выполняет резекцию, чтобы он был знаком с ходом и объемом биопсии.

Из-за высокой точности открытый подход к биопсии традиционно считался лучшей альтернативой. Однако в последние годы исследования показали, что открытая техника связана с повышенным риском таких проблем, как инфекция, плохое заживление ран и посев опухолевых клеток в этом месте.

В результате  пункционная биопсия в значительной степени заменила традиционную открытую технику не только из-за снижения опасности загрязнения опухолевых клеток операционного ложа, но и из-за более дешевой стоимости и более короткого времени восстановления. Это особенно важно для пациентов, у которых есть возможность проведения органосохраняющих операций, при которых должно быть максимально безопасно сохранено как можно больше местных тканей.

Важно отметить, что недавние исследования показали, что тонкоигольная аспирация неэффективна для биопсии, поскольку она не обеспечивает достаточного образца ткани для надежного диагноза. После биопсии патологоанатомы должны изучить образцы тканей в свежем или замороженном формате для окончательной диагностики, классификации и гистологического подтипа, которые будут влиять на подход к медицинскому и хирургическому лечению. 

Лечение остеосаркомы

Методом выбора при остеосаркоме является тотальное радикальное хирургическое иссечение опухоли единым блоком. Хотя около 90% пациентов могут пройти операцию по спасению конечностей, такие проблемы, как инфекция, ослабление и несращение протезов или локальный рецидив опухоли, могут потребовать дальнейшей операции или ампутации.

Мифамуртид назначается пациенту после операции по удалению опухоли, и он используется с химиотерапией для уничтожения любых остаточных раковых клеток, снижая вероятность рецидива. Кроме того, когда опухоль была удалена, возможна ротационная пластика.

Пациенты с остеосаркомой извлекают выгоду из опыта медицинского онколога и ортопеда-онколога, которые имеют опыт лечения сарком. В настоящее время стандартом лечения является неоадъювантная химиотерапия (химиотерапия, вводимая до операции), с последующей хирургической резекцией. Доля некроза опухолевых клеток (гибели клеток), обнаруженная в опухоли после операции, указывает на прогноз, а также информирует онколога о том, следует ли изменить схему химиотерапии после операции.

Когда это возможно, ортопедическая хирургия конечностей (или ампутация в некоторых случаях) сочетается с комбинацией высоких доз метотрексата с лейковорином спасения, внутриартериального цисплатина, адриамицина, ифосфамида с месной, BCD (блеомицин, циклофосфамид, дактиномицин), этопозида и мурамилтрипептида. Ротационная пластика является опцией. Если скорость некроза низкая, ифосфамид можно назначать в качестве вспомогательной терапии.

Несмотря на эффективность лечения остеосаркомы, она имеет один из самых низких показателей выживаемости при раке среди детей. Наилучшая задокументированная 10-летняя выживаемость составляет 92%; используемое лечение представляет собой интенсивный внутриартериальный режим, который адаптирует терапию на основе артериографического ответа. В некоторых исследованиях трехлетняя выживаемость без событий варьируется от 50% до 75%, в то время как пятилетняя выживаемость колеблется от 60% до 85%. В целом, 65-70% пациентов, пролеченных лечение пять лет назад, до сих пор живут. Это типичные показатели выживаемости, которые существенно варьируются в зависимости от индивидуальной скорости некроза.

Филграстим и пегфилграстим улучшают уровень лейкоцитов и нейтрофилов. Анемию можно лечить переливанием крови и эпоэтина альфа. Вычислительное исследование панели клеточных линий остеосаркомы выявило новые общие и специфические цели лечения (протеомные и генетические) при остеосаркоме, тогда как фенотипы показали большую актуальность для микроокружений опухоли. 

Прогноз при остеосаркоме

Прогноз делится на три группы:

Стадия I: остеосаркома встречается редко и включает паростеальную остеосаркому или низкодифференцированную центральную остеосаркому. Имеет отличный прогноз (>90%) при широкой резекции.

Стадия II:  Прогноз определяется расположением опухоли (проксимальная большеберцовая кость, бедренная кость, таз и так далее), размером опухолевой массы, степенью некроза, вызванного неоадъювантной химиотерапией. Другие патологические характеристики, такие как степень p-гликопротеина, независимо от того, является ли опухоль cxcr4-положительной или Her2-положительной, также имеют важное значение, поскольку они связаны с отдаленными метастазами в легкие.

Пациенты с метастатической остеосаркомой имеют лучший прогноз, когда у них больше времени до метастазирования (от 12 месяцев до 4 месяцев), меньше метастазов и они резектабельны. Предпочтительнее иметь меньше метастазов, чем более длительную латентность к метастазированию. Те, кто лечился в течение более длительного периода времени (более 24 месяцев) и имеет меньше узелков (два или менее), имеют лучший прогноз, с двухлетней выживаемостью после метастазов 50%, пятилетней выживаемостью 40% и 10-летней выживаемостью 20%. Прогноз хуже, если метастазы бывают как местными, так и регионарными.

Стадия III:  Резектабельность основной опухоли и узелков легких, степень некроза основной опухоли, а возможно, и количество метастазов определяют прогноз остеосаркомы с метастазами в легкие. Общая выживаемость составляет около 30%.

Неизвестное число случаев смерти от юношеского рака вызвано злокачественными новообразованиями костей и суставов. Показатели смертности от остеосаркомы снижаются примерно на 1,3% каждый год.

Заключение

Злокачественные опухоли костей характеризуются как первичные (возникающие из аномальных клеток кости или хряща) или вторичные (возникающие из нормальных клеток кости или хряща) (метастазы других опухолей в кости). Раковые клетки в этих опухолях напоминают ранние типы костных клеток, которые обычно помогают в формировании новой костной ткани, но костная ткань при остеосаркоме слабее, чем в нормальных костях. 

Большинство остеосарком встречаются у детей, подростков и молодых людей. Хотя чаще всего страдают подростки, остеосаркома может возникнуть в любом возрасте.

Остеосаркомы являются наиболее частыми первичными опухолями костей. Эта опухоль отличается с точки зрения первичного расположения, рентгенологических особенностей и возраста пациента, в котором она часто возникает. Нередки боли, которые усиливаются ночью или при физических нагрузках и, как правило, сопровождаются отеком.

Химиотерапия, лучевая терапия и / или окончательное хирургическое иссечение могут быть необходимы в зависимости от типа и стадии опухоли. Опухоли костей также могут развиваться в результате метастазирования из других первичных злокачественных новообразований. Метастазы чаще всего обнаруживаются в позвоночнике и тазу и обычно вызваны раком легких, молочной железы или предстательной железы.

Лечение сосредоточено на основном раке, а также на купировании боли и предотвращении переломов из-за метастазов.