Неходжкинская лимфома

Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований лимфоидной системы. Неходжкинская лимфома делится на подгруппы, каждая из которых имеет свою эпидемиологию, этиологию, иммунофенотипические, генетические, клинические характеристики и реакцию на терапию. Исходя из прогноза заболевания, оно классифицируется как «ленивый» или «агрессивный».

Эти заболевания были классифицированы как В-клеточные и Т-клеточные новообразования Классификацией гематологических и лимфоидных злокачественных новообразований Всемирной организации здравоохранения. В-клеточные лимфомы составляют примерно 90% всех лимфом, причем фолликулярная лимфома и диффузная крупная В-клеточная лимфома являются двумя наиболее частыми типами гистологических заболеваний.

Ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется от 55 000 до 60 000 новых случаев неходжкинской лимфомы, и за последние 3 десятилетия это число почти удвоилось.

Что такое неходжкинская лимфома?

Неходжкинская лимфома (НХЛ) представляет собой новообразование лимфоидных тканей, происходящих из предшественников В-клеток, зрелых В-клеток, предшественников Т-клеток и зрелых Т-клеток.

Эти пораженные лимфоциты начинают размножаться ненормальным образом и начинают собираться в определенных частях лимфатической системы, таких как лимфатические узлы. Эти пораженные лимфоциты теряют свои инфекционные свойства, что делает человеческий организм более восприимчивым к инфекции.

Фолликулярная лимфома, лимфома Беркитта, диффузная крупная В-клеточная лимфома, мантийно-клеточная лимфома, лимфома маргинальной зоны и первичная лимфома ЦНС являются наиболее частыми новообразованиями взрослых В-клеток. Взрослые Т-клеточные лимфомы и грибковые микозы являются наиболее распространенными зрелыми Т-клеточными лимфомами.

Эпидемиология неходжкинской лимфомы

Существуют географические различия в заболеваемости отдельными подтипами, причем фолликулярная лимфома более распространена в западных странах, Т-клеточная лимфома более распространена в Азии.

В целом, неходжкинская лимфома наиболее распространена у людей в возрасте от 65 до 74 лет со средним возрастом 67 лет. Самая высокая заболеваемость у детей происходит в возрасте от четырех до семи лет, а соотношение мужчин и женщин составляет около 2 к 1.

Неходжкинская лимфома является пятым наиболее распространенным диагнозом детского рака у детей в возрасте до 15 лет, и на ее долю приходится примерно 7 процентов случаев рака у детей в развитых странах. Ежегодно в Соединенных Штатах выявляется около 800 новых педиатрических случаев с частотой от 10 до 20 случаев на миллион в год. Высокосортные лимфомы, такие как лимфобластные и небольшие нещепленные лимфомы, являются наиболее распространенными типами НХЛ, наблюдаемыми у детей и молодых людей.

Лимфомы редко встречаются у младенцев (≤1 процент) и составляют примерно 4, 14, 22 и 25 процентов новообразований у детей в возрасте от 1 до 4 лет, от 5 до 9, от 10 до 14 и от 15 до 19 лет соответственно. Существует преобладание мужчин, и белые страдают чаще, чем афроамериканцы.

Лимфома Беркитта, вызванная вирусом Эпштейна-Барра, чаще встречается в Африке. Лимфома Беркитта является эндемическим заболеванием, встречающимся в экваториальной Африке и Новой Гвинее. В США и Западной Европе наблюдается спорадическая лимфома Беркитта, но примерно в 50 раз чаще встречается в Африке, чем в Соединенных Штатах.

В Соединенных Штатах лимфома Беркитта составляет 30% детских лимфом и < 1% взрослых неходжкинских лимфом. Спорадические случаи чаще встречаются среди белых рас, чем у афроамериканцев или американцев азиатского происхождения, и большинство пациентов являются мужчинами с соотношением 4 к 1 мужчина и женщина.

Этиология неходжкинской лимфомы

• Хромосомные транслокации: Неходжкинская лимфома развивается либо из В-клеток, либо из Т-клеток, в результате хромосомной транслокации или мутации/делеции. Хромосомная транслокация активирует протоонкогены, в то время как хромосомная делеция или мутация инактивирует гены-супрессоры опухолей. Наиболее распространенной хромосомной аномалией при неходжкинской лимфоме является транслокация t (14;18). Эта транслокация происходит чаще всего при фолликулярной лимфоме. Лимфома мантийных клеток связана с транслокацией t (11;14).
• Helicobacter pylori: связан с лимфомой желудка, например, лимфомой MALT, диффузной крупной В-клеточной лимфомой.
• Иммунодефицит: врожденные иммунодефициты, СПИД, история химиотерапии и/или иммуносупрессивной терапии.
• Вирусная инфекция:вирус Эпштейна-Барра, Т-лимфотропный вирус человека типа 1, вирус герпеса человека-8 и гепатит С
• Аутоиммунные и хронические воспалительные заболевания: Ревматоидный артрит, синдром Сьогрена и системная эритематозная волчанка.
• Аутоиммунные заболевания: Хашимото тиреоидит, ревматоидный артрит
• Ультрафиолетовое излучение
• Профессиональное воздействие: пестициды, такие как феноксикислоты, органофосфаты и хлорорганические соединения).

Неходжкинская лимфома vs лимфома Ходжкина

• Неходжкинская лимфома встречается чаще, чем лимфома Ходжкина:

Неходжкинская лимфома более распространена, чем лимфома Ходжкина, и мужчины несколько чаще получают обе формы. Хотя оба могут быть диагностированы в любом возрасте, лимфома Ходжкина чаще встречается у молодых людей в возрасте от 15 до 40 лет и пожилых людей в возрасте 55 лет и старше. Неходжкинская лимфома чаще всего диагностируется у лиц старше 60 лет.

• Каждый тип лимфомы имеет разные подтипы:

Классическая лимфома Ходжкина составляет 95% случаев лимфомы Ходжкина в США, но есть несколько других подтипов, включая узловую лимфоцитарную преобладающую лимфому Ходжкина.

Неходжкинская лимфома классифицируется как В-клеточная лимфома или Т-клеточная лимфома. В-клеточные лимфомы встречаются гораздо чаще, составляя 85% всех диагнозов лимфомы в Соединенных Штатах. В-клеточную лимфому можно классифицировать на следующие типы: мантийно-клеточная лимфома, лимфома маргинальной зоны, фолликулярная лимфома и диффузная крупная В-клеточная лимфома.

• Воспаление является более распространенным симптомом лимфомы Ходжкина:

Лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома возникают в лимфатической системе и могут влиять на белые кровяные клетки. Высокое количество лейкоцитов может указывать на лимфому.

Самыми ранними признаками лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы часто являются лихорадка, необъяснимая потеря веса и ночная потливость.

Пациенты с лимфомой Ходжкина также могут испытывать больше воспалительных симптомов. В некоторых случаях пациент может испытывать боль в лимфатических узлах при принятии горячей ванны или употреблении алкоголя. Пациенты также могут иметь необъяснимую сыпь, которая не распространена при неходжкинской лимфоме.

• Лечение лимфомы Ходжкина обычно включает в себя комбинацию методов лечения:

Комбинация химиотерапии и лучевой терапии является стандартной схемой лечения лимфомы Ходжкина на ранней стадии, в то время как химиотерапия сама по себе является стандартным лечением неходжкинской лимфомы. Пациентам с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомы также может потребоваться трансплантация стволовых клеток, если они не реагируют на химиотерапию или если рак возвращается.

• Лимфома Ходжкина имеет благоприятный прогноз

Более 86% пациентов с диагнозом лимфома Ходжкина выживают пять лет или более, в то время как около 70% пациентов с диагнозом неходжкинской лимфомы выживают пять лет или более.

Симптомы неходжкинской лимфомы

Пациенты с жалобами на лихорадку, потерю веса или ночную потливость, также известную как симптомы B. Системные симптомы В чаще встречаются у пациентов с полноценным вариантом неходжкинской лимфомы. Более двух третей пациентов обладают безболезненной периферической лимфаденопатией. Пациенты имеют разные презентации и варьируются в зависимости от сайта. Клиническими особенностями пациентов по подтипам, являются:

Лимфома Беркитта:

Пациенты часто имеют опухолевые массы, которые быстро растут. Синдром лизиса опухоли может возникать при этой форме лимфомы.

В 50-60% случаев у эндемического типа развиваются опухоли челюсти или кости лица. Основное вовлечение брюшной полости встречается редко. Экстранодальные места, такие как грудная железа, яичник, яичко, почки, грудь и огромочные огня, могут быть затронуты первичной опухолью.

Неэндемичный вариант поражает брюшную полость и чаще всего характеризуется обширным асцитом, поражающим дистальную подвздошную кисть, десятую кицу желудка и / или брыжейки, а также костный мозг. Симптомы закупорки кишечника или желудочно-кишечного кровотечения являются общими, часто можно увидеть признаки острого аппендицита или инвагинации кишечника.  Если присутствует лимфаденопатия, она, как правило, ограничивается определенной областью. На момент первоначального представления поражение костного мозга и ЦНС обнаруживается у 30 и 15% пациентов соответственно, но чаще встречается при рецидивирующих или резистентных к лечению заболеваниях. Челюстные или лицевые кости участвуют примерно в 25% случаев.

У пациентов с лимфомой Беркитта, вызванной иммунодефицитом, появляются признаки и симптомы, связанные с иммунодефицитом (например, СПИД, врожденный иммунодефицит, приобретенный иммунодефицит вследствие кроветворения или трансплантации твердых органов). Лимфатические узлы, костный мозг и центральная нервная система обычно участвуют в иммунодефицитных расстройствах.

Лимфома желудочно-кишечного тракта:

Эпигастральная боль или дискомфорт, анорексия, потеря веса, тошнота и / или рвота, скрытое желудочно-кишечное кровотечение и / или раннее сытость являются наиболее распространенными симптомами.

Лимфома мантийных клеток:

На момент презентации до одной трети пациентов имели системные симптомы B, такие как лихорадка, ночная потливость и непреднамеренная потеря веса.

На момент постановки диагноза большинство людей с мантийной лимфомой находятся на поздних стадиях болезни. Примерно у 75 % пациентов лимфаденопатия является первым симптомом; экстранодальное заболевание является первичным представлением в оставшихся 25 %.  Лимфатические узлы, селезенка (от 45 до 60%), кольцо Вальдейера, костный мозг (>60%), кровь (от 13 до 77 %) и вненодальные места, такие как желудочно-кишечная система, грудь, плевра и орбита, также являются общими местами вовлечения.

Орбитальные структуры, такие как веко, экстраокулярные мышцы, слезный аппарат, конъюнктивы, могут быть вовлечены в маргинальную зону, лимфому мантийных клеток и первичную центральную нервную лимфому. Поэтому эти структуры должны быть изучены.

Первичная лимфома центральной нервной системы:

Головная боль, усталость, очаговые неврологические нарушения, судороги, паралич, компрессия спинного мозга или лимфоматозный менингит являются симптомами первичной лимфомы центральной нервной системы.

Компрессия эпидурального спинного мозга может привести к необратимой потере двигательной, сенсорной и /или вегетативной функции. Считается, что НХЛ сначала вовлекает параспинальные мягкие ткани, а затем вторгается в пуповину через позвоночное цевье, не вызывая сначала разрушения кости.

Вовлеченные лимфоидные участки должны быть тщательно обследованы. К ним относятся кольцо Вальдейера (миндалины, основание языка, носоглотка), шейная, надключичная, бедренная, подмышечная, подмышечная, брыжеечная, паховая, печень, селезенка и забрюшинные узловые участки. Вовлечение забрюшинных, брыжетных и тазовых узлов распространено в большинстве гистологических подтипов НХЛ.

Экстранодальная болезнь (вторичная экстранодальная болезнь) поражает около половины пациентов, в то время как первичная экстранодальная лимфома поражает от 10 до 35 процентов пациентов на момент постановки диагноза. Желудочно-кишечная система является наиболее распространенным местом первичного экстранодального заболевания, за которым следует кожа. Яичок, кость и почка также участвуют в агрессивных НХЛ во время презентации. Яичник, мочевой пузырь, сердце, надпочечники, слюнные железы, простата и щитовидная железа - все это редкие места. Дополнительные лимфатические признаки заболевания чаще всего встречаются у пациентов с агрессивной НХЛ и не проявляются у пациентов с вялотекучими лимфомами.

НХЛ яичек является наиболее распространенным злокачественным новообразованием с участием яичка у мужчин старше 60 лет. Он обычно представляет собой массу и составляет 1 процент всех НХЛ и 2 процента всех экстранодальных лимфом.

Диагностика неходжкинской лимфомы

Проработка при неходжкинской лимфоме должна включать в себя следующие рутинные лабораторные исследования:

Полный анализ крови (CBC): анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, лимфоцитоз и тромбоцитоз могут присутствовать. Широко распространенная инфильтрация костного мозга, гиперспленизм от поражения селезенки или потеря крови от поражения желудочно-кишечного тракта могут вызвать изменения в периферических анализах крови.

Химические тесты сыворотки: могут помочь исключить синдром лизиса опухоли, обычно при быстро пролиферативной НХЛ, такой как Беркитт или лимфобластная лимфома. Гиперкальциемия и высокий уровень мочевой кислоты могут присутствовать в некоторых случаях.

Химические заболевания печени: могут быть ненормальными у пациентов с инфильтрацией печени или первичной печеночной лимфомой. Уровень лактатдегидрогеназы также может быть повышен из-за высокой опухолевой нагрузки или обширной инфильтрации печени.

Визуализация: Часто используется компьютерная томография шеи, груди, живота и таза или ПЭТ-сканирование. Возможно, что требуется специализированная визуализация, такая как МРТ головного и спинного мозга или ультрасонография яичек.

Люмбальная пункция:образец ликвора как для цитологии, так и для проточной цитометрии настоятельно рекомендуется для пациентов с высокоагрессивной НХЛ (лимфома Беркитта, периферическая Т-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома 3b степени, лимфома мантийных клеток, предшественник Т- или В-лимфобластный лейкоз / лимфома, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительный НХЛ) с поражением эпидуральной анестезии, костного мозга, яичка или околоносового синуса или, по крайней мере, двух участков экстранодального заболевания.

Иммунофенотипический анализ лимфатических узлов, периферической крови и костного мозга: Поверхностный иммуноглобулин (Ig) типа IgM и легкие цепи иммуноглобулинов (каппа чаще, чем лямбда), антигены, ассоциированные с В-клетками (CD19, CD20, CD22, CD79a), маркеры, ассоциированные с зародышевым центром (CD10 и BCL6), а также HLA-DR и CD43 экспрессируются опухолевыми клетками при лимфоме Беркитта. Экспрессия CD21, вируса Эпштейна-Барра (EBV) / C3d рецептора, зависит от статуса ВЭБ опухоли.

Все эндемические случаи BL являются ВЭБ-положительными и экспрессируют CD21, тогда как подавляющее большинство неэндемичных случаев BL у людей без иммунокомпромета являются отрицательными EBV и не имеют экспрессии CD21. Опухолевые клетки мантийных клеток имеют значительное количество поверхностного мембранного иммуноглобулина M (IgM) и IgD, который часто относится к типу лямбда-легкой цепи.

Биопсия лимфатических узлов и/или тканей (гистопатология):

Для диагностики лимфомы требуются гистопатологические исследования. Большие образцы являются предпочтительными, поскольку для классификации подтипа требуется интактная архитектура ткани. Если первоначальные результаты биопсии отрицательны у пациентов с симптомами, которые сильно наводят на мысль о лимфоме, рассмотрите возможность получения большего образца биопсии и повторения исследований.

Следует избегать тонкоигольной аспирации лимфатического узла. Интактная эксцизальная биопсия узла обеспечивает достаточное количество ткани для гистопатологической, иммунологической и молекулярной биологической оценки. Специфические выходы периферических лимфатических узлов у пациентов, у которых впоследствии доказано, что у них НХЛ, следующие: надключикулярные узлы составляют от 75 до 90 процентов, шейные и подмышечные узлы - от 60 до 70 процентов, паховые узлы - от 30 до 40 процентов.

Постановка неходжкинской лимфомы:

Классификация Лугано является предпочтительным методом классификации для первичной узловой НХЛ. Ранее использовалась версия котсуолдс-модифицированной системы Энн-Арбор, исключающая наличие симптомов В.

Визуализация используется для оценки количества и расположения пораженных лимфатических узлов, опухолевой массы, а также поражения печени и селезенки. Биопсия костного мозга для оценки участия костного мозга.

Затем заболевание классифицируется как:

Ограниченное заболевание (стадия I + II): один узел или конгломерат (стадия I), или ≥ 2 узла или конгломерата на одной стороне диафрагмы (стадия II)

Прогрессирующее заболевание (стадия III +IV): узлы по обеим сторонам диафрагмы или наддиафрагмальные узлы с поражением селезенки (III стадия), или диффузное или диссеминированное заболевание (стадия IV).

Лечение неходжкинской лимфомы

Большинство пациентов с недавно диагностированной НХЛ нуждаются в химиотерапии, лучевой терапии или и том, и другом. У некоторых пациентов с вялотекучими НХЛ, такими как фолликулярная лимфома, иногда может использоваться стратегия наблюдения и ожидания.

Оценка перед лечением:

• Базовые лабораторные исследования с CBC, BMP и химическими химиями печени
• Скрининг на гепатит В /С.
• Кардиологическая оценка: ЭКГ и эхокардиограмма

Подбор лечения: исходя из подтипа НХЛ, постановки и прогноза

• Большинство пациентов будут получать лечение системной химиотерапией и / или лучевой терапией.
• Низкосортная НХЛ (начальные стадии): Рассмотрите лучевую терапию с лечебной целью.
• Низкосортная НХЛ (запущенные стадии): обычно паллиативная химиотерапия
• Полноценная НХЛ: обычно химиотерапия с лечебными намерениями

Лечение неходжкинской лимфомы основывается на типе, стадии, гистопатологических особенностях и симптомах. Наиболее распространенное лечение включает химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, трансплантацию стволовых клеток и, в редких случаях, хирургическое вмешательство. Лечение, в зависимости от типа лимфомы, следующим образом:

Фолликулярная лимфома: Эта форма лимфомы медленно растет и хорошо поддался терапии, хотя ее трудно вылечить. Рецидив характерен через несколько лет. Пациенты с низким бременем болезни могут наблюдаться и лечиться только в том случае, если у них есть симптомы. Лучевая терапия является основным лечением на ранних стадиях I и СТАДИИ II. Химиотерапия, наряду с моноклональным антителом, является еще одним вариантом.

Лечение iii, IV и громоздкой лимфомы II стадии представляет собой моноклональное антитело (ритуксимаб или обинутузумаб) наряду с химиотерапией. Среди вариантов химиотерапии обычно используется бендамустин или комбинированный режим, такой как CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон). После ответа на начальное лечение роль поддерживающей терапии противоречива.

Диффузная крупная В-клеточная лимфома: На стадии I или II режим R-CHOP часто используется в течение 3-6 циклов, с лучевой терапией пораженного лимфатического узла или без нее. Шесть циклов R-CHOP являются оптимальной терапией на стадии III или IV. После 2-4 циклов для оценки ответа на терапию используются визуальные тесты, такие как ПЭТ / КТ. При наличии или при высоком риске поражения центральной нервной системы пациентам назначают интратекальную химиотерапию или большие дозы метотрексата внутривенно.

Мантийная лимфома (MCL): У пациентов, отвечающих критериям, MCL с многочисленными областями поражения обычно лечат сильной химиотерапией плюс ритуксимаб. Режим R-Hyper-CVAD (циклофосфамид, винкристин, доксорубицин (адриамицин) и дексаметазон, альтернативно вводимый с высокой дозой метотрексата с цитарабином + ритуксимабом.  После ответа на начальную химиотерапию у пациентов, отвечающих критериям, проводится высокодозная терапия с последующей аутологиозной трансплантацией стволовых клеток. За этим обычно следует трехлетнее содержание ритуксимаба.

Первичная лимфома ЦНС: Было продемонстрировано, что наиболее успешным лечением является схема химиотерапии на основе высоких доз метотрексата. Если пациент достигает полного ответа на начальную химиотерапию, следует изучить высокодозное лечение с последующей аутологиозной трансплантацией стволовых клеток для соответствующих лиц.

Лимфома Беркитта: Это очень быстрорастущая лимфома. Некоторые химиотерапии, используемые для этой лимфомы, являются Hyper-CVAD (циклофосфамид, винкристин, адриамицин и дексаметазон), чередующиеся с высокими дозами метотрексата и цитарабина плюс ритуксимаб, интратекальный метотрексат дается, когда есть доказательства участия головного и спинного мозга. Синдром лизиса опухоли является частым осложнением лимфомы Беркитта. В результате профилактика и мониторинг синдрома лизиса опухоли имеют важное значение.

Взрослый Т-клеточный лейкоз / лимфома: Это было связано с вирусной инфекцией HTLV-1. Существует четыре подтипа, и терапия отличается в зависимости от подтипа. Такие подтипы, как тлеющий и хронический, растут медленно. Они часто не требуют терапии. Интерферон и противовирусный препарат зидовудин используются для лечения инфекции HTLV-1, а кожная терапия используется, если кожа замешан. Противовирусные препараты или химиотерапия используются для лечения острого подтипа. Если он реагирует на химиотерапию, рассмотрите возможность пересадки аллогенных стволовых клеток. Подтип лимфомы часто лечится химиотерапией; противовирусная терапия не полезна для этого подтипа.

Слизисто-ассоциированная лимфоидная ткань (MALT) лимфома желудка:

Если присутствует инфекция Helicobacter pylori и лимфома ограничена желудком и перижабордными лимфатическими узлами, терапия антибиотиками и блокаторами гистамина (H2) может искоренить антигенную стимуляцию, связанную с организмом, и лимфома может регрессировать навсегда.

Прогноз при неходжкинской лимфоме

Как правило, прогноз НХЛ хуже, чем у лимфомы Ходжкина.

Низкосортные лимфомы: медиана выживаемости 6–10 лет.

Высокодифференцианные лимфомы: выживаемость обычно несколько месяцев.

Показатели плохого прогноза: пожилой возраст, количество вовлеченных узловых и экстранодальных участков, высокий ЛДГ.

Заключение

Лимфомы - это злокачественные новообразования, которые возникают из лимфоцитов и классифицируются как лимфомы Ходжкина (характеризующиеся клетками Рида-Штернберга), либо неходжкинские лимфомы (НХЛ), которые включают все другие типы лимфом. НХЛ далее классифицируются в соответствии с типом клеток, таких как В-клетки, Т-клетки и естественные киллеры (NK);; локализация (узловая или экстранодальная) и степень опухоли.

Низкосортные опухоли происходят из зрелых клеток, которые имеют медленный темп роста и вялотекучее клиническое течение. Наиболее распространенной низкосортной В-клеточной лимфомой является фолликулярная лимфома, в то время как наиболее распространенными низкосортными Т-клеточными лимфомами являются кожные Т-клеточные лимфомы, такие как грибковый микоз.

Полноценные опухоли имеют быструю скорость роста и агрессивное клиническое течение. Некоторые подтипы НХЛ, такие как лимфома Беркитта, чаще встречаются у детей и молодых людей, чем у пожилых людей.

НХЛ диагностируется путем получения биопсии пораженной ткани и проведения детальной оценки, включая иммунофенотипирование, генетику и молекулярное тестирование. Эти исследования позволяют идентифицировать конкретные подтипы НХЛ, которые направляют лечение. Как правило, лечение включает в себя сочетание химиотерапии и лучевой терапии. Пациенты с высокосортными НХЛ и с низкосортными опухолями и ограниченным заболеванием лечатся с лечебной целью. Пациенты с прогрессирующими, низкосортными опухолями, которые испытывают симптомы, обычно получают паллиативное лечение.