Кольцевидная гранулема (Granuloma annulare)

Обзор

Кольцевидная гранулема (КГ) является распространенным воспалительным заболеванием кожи, клинически характеризующимся кольцевыми, гладкими, обесцвеченными папулами и бляшками, а гистологически некробиотическими гранулемами. Правильным термином для кольцевой гранулемы является некробиотический папулез.

Кольцевая гранулема может быть замедленной  реакцией гиперчувствительности к кожному компоненту или реакцией на многие раздражители. Многие кожные заболевания и инвазии, а также различные формы повреждения кожи были зарегистрированы в качестве провоцирующих событий.  

Кольцевидная гранулема часто идентифицируется клинически из-за ее отличительного внешнего вида. Однако бывают ситуации, когда диагноз не очевиден, и необходимо исследовать другие заболевания. Биопсия кожи часто выявляет некробиотическую деградацию дермального коллагена, окруженную воспалительной реакцией.

Кольцевая гранулема обычно не требует лечения, потому что пятна исчезают сами по себе через несколько месяцев, не оставляя следов. Однако они могут существовать  годами. Отдельные поражения могут извлечь выгоду из лечения, но оно не является лечебным.

Определение кольцевидной  гранулемы

Кольцевидная гранулема (КГ) является кожным заболеванием с неясной причиной, которая является наиболее частым типом неинфекционного гранулематозного заболевания. Болезнь, как правило, самоограничивающаяся и безвредная. Кольцевая гранулема характеризуется эритематозными бляшками или папулами, сгруппированными в кольцевой узор  на верхних конечностях.

Другие клинические формы кольцевой гранулемы включают широко распространенную, перфоративную, язвенную  и подкожную кольцевую гранулему, в дополнение к наиболее частому виду, известному как локализованная кольцевая гранулема. Несмотря на то, что это доброкачественное заболевание, оно связано с более серьезными расстройствами, такими как ВИЧ и рак.

Выделяют следующие клинические варианты:

• Локализованная кольцевидная гранулема: Это наиболее распространенный вариант. Локализованная аннулярная гранулема характеризуется поражениями от цвета кожи до фиолетового цвета диаметром до 5 см.  Поверхностные пятна  на эпидермисе часто ослабевают. Кольцевые кольца могут быть видны вместе с изолированными твердыми папулами или узелками. Локализованная кольцевидная гранулема преимущественно поражает стопы, лодыжки, нижние конечности и запястья.
• Генерализованная кольцевидная гранулема: Этот вариант чаще встречается у взрослых. Туловище, а также шея, конечности, лицо, кожа головы, ладони и подошвы часто поражаются. Поражения варьируются по размеру от рассеянных папул до кольцевых бляшек и массивных, обесцвеченных пятен, которые могут быть желтыми или фиолетовыми по оттенку.
• Подкожная кольцевая гранулема: Этот вид чаще встречается у детей. Подкожная кольцевая гранулема отличается твердыми или твердыми бессимптомными узелками в глубоких слоях дермы  или подкожных тканях, с отдельными поражениями диаметром от 5 мм до 4 см. Поражается переднеотибиальное плато, лодыжки, спинные стопы, ягодицы, руки, кожа головы и веки.
• Перфорирующая кольцевая гранулема: это крайне необычная форма. Перфорирующая кольцевая гранулема обычно ограничивается дорсальной поверхностью кистей и пальцев,  но она также может поражать  туловище и конечности. Образуется ряд поверхностных пупочных папул, с дренажем или без него, и излечивается рубцеванием.
• Дугообразная дермальная эритема: Это редкий тип кольцевой гранулемы, который проявляется в виде инфильтрирующих эритематозных пятен, которые могут вырасти в огромные, гиперпигментированные кольца с центральным просветлением. 

Некоторые эксперты считают, что актиническая гранулема (АГ) является подмножеством кольцевой гранулемы, в то время как другие считают актиническую кольцевидную болезнь отдельным, но родственным  заболеванием.

Эпидемиология

По прогнозам, кольцевидная гранулема будет иметь распространенность от 0,1 до 0,4 процента и заболеваемость от 0,1 процента до 0,4 процента. Женщины подвержены заболеванию чаще,  чем мужчины, и это заболевание  может поражать  людей любого возраста. Более двух третей пациентов моложе 30 лет.

Этиология 

Этиология и патофизиология кольцевидной гранулемы остаются в основном неясными. Диабет, заболевания щитовидной железы, незначительные травмы, гиперлипидемия, инфекции (вирус Эбштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека, вирус ветряной оспы, туберкулез), прививки, рак и некоторые лекарства были связаны с болезнью.

Несмотря на общепринятую связь с диабетом, данных, демонстрирующих истинную связь с диабетом, недостаточно. Эксперты считают, что врач  должен проводить скрининг на рак у пациента с кольцевидной гранулемой, если пациент старше, имеет необычный или широкий внешний вид или имеет резистентное заболевание. Однако необходимы дополнительные доказательства, чтобы продемонстрировать истинную связь между кольцевидной гранулемой и раком.

Согласно исследованиям, пациенты с ВИЧ более склонны к развитию широко распространенной кольцевой гранулемы. Были также сообщения о чрезвычайно необычных появлениях кольцевидной гранулемы у ВИЧ-инфицированных пациентов.  Было доказано,  что антиретровирусные препараты улучшают, так и ухудшают состояния ВИЧ. Пациенты с недавно появившейся  кольцевой гранулемы, у которых есть факторы риска ВИЧ, должны быть протестированы на наличие вируса. Пациенты с широко распространенной или перфорирующей кольцевой гранулемой также должны быть протестированы на ВИЧ.

Согласно нескольким исследованиям, длительный стресс является причиной возникновения кольцевой гранулемы. Кольцевая гранулема также предпочитает кожу, подверженную  воздействию солнца и фотоповрежденной кожи. Фоточувствительная кольцевая гранулема была связана с ВИЧ-инфекцией. Наконец, после терапии золотом и лечения аллопуринолом, диклофенаком, хинидином, кальцитонином, амлодипином, ингибиторами АПФ, даклизумабом, ингибиторами контрольных точек и блокаторами кальциевых каналов были зарегистрированы редкие случаи кольцевидной гранулемы или кольцевидных реакций гранулемы.

Патофизиологии

Этиология и патогенез этого заболевания остаются неизвестными. Некоторые исследователи считают, что кольцевая гранулема возникает  реакцией гиперчувствительности замедленного типа, в частности реакцией Th1 с участием IFN-гамма, побуждающей макрофаги высвобождать матриксные металлопротеиназы. Это в конечном итоге приводит к дегенерации соединительной ткани. Это мнение подтверждается несколькими исследованиями.

Хелперные Т-клетки, например, были обнаружены при поражениях кольцевидной гранулемы. Другое исследование показало, что многие Т-клетки в этих поражениях были CD3 + и имели интерферон-гамма-рецепторы. Также было обнаружено, что макрофаги в поражениях развились в эффекторные клетки, которые экспрессировали матриксные металлопротеиназы и фактор некроза опухоли-альфа.

У пациентов с кольцевидной гранулемой наблюдалось нарушение хемотаксиса нейтрофилов. Авторы этого исследования предположили, что из-за сниженного нейтрофильного ответа макрофаги захватывают воспалительный участок, что приводит к гранулематозному воспалению, обнаруженному в кольцевой гранулеме, в отличие от гнойного воспаления нейтрофильного типа.

Связь с системными заболеваниями

Кольцевидная гранулема была связана с диабетом I типа, однако она очень редко связана с диабетом II типа и заболеваниями щитовидной железы, в соответствии с увеличением числа пациентов с кольцевидной гранулемой с этими заболеваниями в небольших сериях случаев.

Кольцевидная гранулема была связана с раком, СПИДом и опоясывающим герпесом в небольших сериях случаев. Хотя никаких окончательных закономерностей, связывающих кольцевую гранулему и системное заболевание, не было тщательно установлено, было высказано предположение, что атипичная гистологическая (васкулопатия или внесосудистая нейтрофилезная) или клиническая картина (необычный внешний вид или расположение ) могут указывать на связанное заболевание. Исследование 2003 года проанализировало классические примеры в литературе и не обнаружило определенной связи между кольцевидной гранулемой и злокачественными новообразованиями.

Некоторые виды рака сопровождаются различными слизисто-кожными паранеопластическими заболеваниями. Поражения, которые напоминают или гистологически подтверждены как кольцевидная гранулема, наблюдались при следующих заболеваниях:

• Неходжкинская лимфома
• Лимфома Ходжкина
• Острый миелолейкоз
• Хронический лимфоцитарный лейкоз
• Миеломоноцитарный лейкоз
• Крупный гранулированный лимфоцитарный лейкоз
• Миелодиспластический синдром
• Т-клеточная лимфома
• Фолликулярная лимфома
• Лимфома Леннерта
• Твердые  опухоли - опухоли молочной железы, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак легких, рак предстательной железы, опухоли яичек, рак щитовидной железы

Симптомы и признаки кольцевидной гранулемы

Кольцевидная гранулема часто встречается в кольцеобразной или циркулярной конфигурации на боковых и дорсальных поверхностях кистей и стоп. Как правило, нет зуда или другого симптома, связанного с поражениями. Наиболее распространенным подтипом кольцевой гранулемы является локализованная разновидность, на которую приходится около 75% всех зарегистрированных случаев.

Другие клинические формы кольцевидной гранулемы, помимо локализованного варианта, включают генерализованную, перфорационную, язвенную и подкожную. Генерализованная кольцевая гранулема характеризуется множеством папул телесного цвета в кольцевом рисунке на туловище и конечностях. Эти поражения, в отличие от обычного вида, часто сопровождаются зудом.  Генерализованная форма составляет до 15% случаев кольцевидной гранулемы. Этот подтип редко является саморазрешающимся и имеет плохую реакцию на терапию.

Крупные узелки на конечностях характеризуют подкожную кольцевую гранулему. Эти узелки также известны как псевдоревматоидные узелки. Подкожная кольцевидная гранулема практически исключительно наблюдается у детей, причем состояние возникает в возрасте от 1 до 14 лет.

Кольцевидная гранулема появляется с эритематозными пятнами, которые могут покрывать значительные участки  кожи. Существует некоторое совпадение между этим подтипом и реактивными гранулематозными извержениями; Различие между ними иногда может быть затруднено. Перфорирующая кольцевая гранулема характеризуется пупочными папулами. Поражения могут быть ограничены конечностями или они могут охватывать как туловище, так и конечности. Ожидается, что около половины пациентов с локализованной формой кольцевой гранулемы претерпят спонтанную ремиссию в течение двух лет. У пациента может быть более одного подтипа кольцевидной гранулемы.

Диагноз

Лабораторные исследования

Лабораторные анализы у пациентов с кольцевой гранулемой в основном неубедительны (GA). Нет необходимости в дальнейшей проработке с типичным анамнезом и невпечатляющими результатами физикального обследования

Если нет возможности собрать полный анамнез или есть подозрение на системное заболевание, следует провести соответствующее лабораторное тестирование, чтобы исключить другие варианты диагностики. Например, количество CBC, скорость оседания эритроцитов и исследование ревматоидного фактора могут помочь исключить другие возможные причины узелков в подкожной кольцевой гранулеме.

Исследования визуализации 

Визуальные исследования обычно не требуются для диагностики кольцевой гранулемы. Рентгенограммы, компьютерная томография или МРТ, с другой стороны, могут быть полезны при исследовании атипичных подкожных поражений.

Рентгенограммы кольцевидной подкожной гранулемы указывают на неспецифическую опухоль мягких тканей без кальцификации. Подкожная кольцевая гранулема представлена на КТ в виде плохо очерченного образования с различным ослаблением и контрастным усилением. Подкожная кольцевая гранулема представлена на МРТ как опухоль с плохо определенными границами, которая ограничена подкожной клетчаткой. Результаты МРТ могут быть наводящими на размышления при кольцевой подкожной гранулеме, но не являются диагностическими.  

Процедуры

Биопсия рекомендуется для подкожного поражения, а также необычного при необычном появлении  с точки зрения истории болезни (например, быстрое увеличение,  дискомфорт) или расположения поражения.

Лечение 

Хотя поражения кольцевидной гранулемы обычно исчезают, они могут возвращаться. Лечение иногда рекомендуется по этой причине, а также по косметическим причинам. Врачи пробуют множество методов лечения, но исследований, подтверждающих их эффективность, недостаточно. Более того, в одном исследовании, включавшем 67 пациентов с гранулемой аннуляре, ученые не обнаружили существенной разницы в продолжительности поражений между людьми, не получавшими и получавшими лечение.  

Несмотря на отсутствие доказательств, эксперты считают, что интралезиональное  инъекции стероидов являются первой линией лечения кольцевидных поражений гранулемы. Сообщалось, что определенные виды травм поражений, такие как биопсия, прокалывание, разрез и криотерапия, улучшают состояние. В нескольких исследованиях фототерапия дала обнадеживающие преимущества. Сообщалось, что как эксимерный лазер, так и импульсный лазер с красителем эффективны.

Гидроксихлорохин был продемонстрировал свою эффективность в нескольких скромных исследованиях и отчетах. Несмотря на то, что для подтверждения эффективности необходимы дополнительные доказательства, некоторые исследователи считают, что гидроксихлорохин следует использовать в качестве терапии первой линии для широко распространенной кольцевой гранулемы. Было продемонстрировано, что ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа эффективны при лечении как широко распространенной, так и персистирующей кольцевой гранулемы.

Однако, как уже говорилось ранее, были случаи ингибиторов TNF-альфа, вызывающих или усиливающих заболевание, поэтому необходимы дополнительные исследования для оценки рисков и преимуществ использования ингибиторов TNF-альфа для лечения этого заболевания. Была также предпринята попытка хирургического иссечения; однако поражения, как правило, возвращаются.

Витамин Е, изотретиноин, тетрациклины, внутрикожные  интерфероны, местный имиквимод, ниацинамид, пероральный кальцитриол, дапсон, гидроксимочевина, местный такролимус, клофазимин и рифампин были опробованы и показали свою эффективность  в небольших исследованиях.

Генерализованная кольцевая гранулема

Кольцевидная гранулема генерализованная более хроническая и уродливая.  К сожалению, существует не так много методов лечения широкого заболевания, которые неизменно эффективны. За последние 10-15 лет успех с использованием ультрафиолета (УФ) B, в первую очередь узкополосного UVB (УФБ), достаточно безвредного  лечения по сравнению с альтернативами, поднял его до варианта первой линии для широко распространенной кольцевой гранулемы. Ретроспективное исследование 13 случаев генерализованной кольцевой гранулемы, обработанных узкополосным UVB (УФБ), было опубликовано в 2015 году.

Данные подтверждают использование фототерапии пероральным псораленом и UVA (PUVA) в качестве варианта лечения первой линии для широко распространенной кольцевой гранулемы. Однако при лечении по существу доброкачественного заболевания необходимо оценить шансы на злокачественность.

Основываясь на многочисленных сообщениях о случаях, изотретиноин может быть лечением первой линии. Как свидетельствует широкая серия случаев и отдельные отчеты, противомалярийные препараты также могут быть чрезвычайно эффективными. Наиболее эффективным лечением был хлорохин, однако гидроксихлорохин также был эффективен.

У шести пациентов была кольцевидная гранулема, которая была устойчива к обычному  лечению. В течение трех месяцев пациентам давали ежемесячную комбинацию рифампина 600 мг, офлоксацина 400 мг и миноциклина гидрохлорида 100 мг. Бляшки были полностью устранены через три-пять месяцев после начала лечения.

Некоторые пациенты жаловались на поствоспалительную гиперпигментацию. Хотя лечение было эффективным, авторы сообщили, что необходимы дополнительные исследования, чтобы доказать, что эта комбинированная терапия является жизнеспособным вариантом лечения непокорной кольцевой гранулемы.

Дифференциальная диагностика

• Актиническая кольцевидная гранулема
• Дермоидная киста
• Узловатая эритема
• Кольцевидная эритема центрифугум
• Эластоз перфоранс серпигиноза
• Гранулема инородного тела
• Укус насекомого
• Красный плоский лишай
• Некробиоз липоидной ткани при диабете 
• Перфорирующая кольцевидная гранулема
• Перфорирующий коллагеноз
• Ревматоидный узелок
• Подкожная кольцевидная гранулема
• Саркоидоз

Прогноз

Кольцевидная гранулема является безвредным, самоограничивающееся заболевание.  Поражения могут самопроизвольно растворяться, не оставляя никаких остаточных эффектов, обычно в течение нескольких месяцев или лет. Эффективного лечения ГА не существует, но поскольку поражения обычно протекают бессимптомно, часто достаточно просто наблюдать за ними. 

У большинства людей болезнь проходит через несколько лет. Когда болезнь распространяется в различные места (генерализованная форма), она имеет тенденцию быть более стойкой, чем когда она изолирована в одном месте (локализованная форма).

Осложнения 

Кольцевидная гранулема является доброкачественным, часто самоограничивающимся заболеванием. 

Заключение 

Кольцевидная гранулема является неинфекционным гранулематозным заболеванием кожи с широким спектром кожных морфологий. Деградация коллагена, отложение муцина и палисадные или интерстициальные гистиоциты определяют его. Хотя механизм, лежащий в основе развития КГ, неизвестен, исследования показывают, что она вызвана клеточно-опосредованной реакцией гиперчувствительности. 

Атипичная КГ  имеет системные корреляции с диабетом, проблемами щитовидной железы, липидными аномалиями, раком и инфекцией. Локализованную терапию, направленную на кожу, отличают от системных иммуномодулирующих или иммуносупрессивных препаратов.

Пациенты, страдающие кольцевой гранулемой, должны обратиться к врачу первичной медико-санитарной помощи, терапевту или дерматологу. Самое главное, что нужно понимать, это то, что  данное поражение кожи является доброкачественным и может спонтанно регрессировать. В большинстве случаев лечение не требуется. Пациенты, однако, обращаются в связи с косметическими проблемами. К сожалению, несмотря на наличие десятков методов лечения, ни один из них не дает постоянного и надежного результата;  рецидивы являются общими для всех методов лечения.