Скелетная дисплазия

Обзор

Скелетные дисплазии представляют собой совокупность более чем 450 наследственных аномалий костей. Они часто проявляются диспропорцией, рентгенографическими аномалиями и, в редких случаях, аномалиями других систем органов в период новорожденности. Крайне важно поставить конкретный диагноз, чтобы помочь в лечении, семейном рецидиве и выявлении тех заболеваний, которые имеют высокую смертность, чтобы обеспечить лучшую терапевтическую помощь.

Долгосрочное лечение этих заболеваний зависит от осведомленности о сопутствующих аномалиях скелетной системы, и эти дети получают наибольшую пользу от командного подхода к медицинскому наблюдению.

Что такое скелетная дисплазия?

Скелетные дисплазии, также известные как остеохондродисплазии, - это категория наследственных заболеваний, определяемых аномалиями в формировании хрящей и костей, что приводит к нарушению формы и размера скелета, а также диспропорции длинных костей, позвоночника и черепа. Естественная история болезни, прогноз, характер наследования и этиопатогенетические процессы различны.

Скелетные дисплазии, характеризующиеся низким ростом (рост на три и более стандартных отклонения ниже среднего роста для своего возраста), могут сопровождаться поражением других систем, включая неврологическую, дыхательную и сердечную.

Молекулярная основа подавляющего большинства этих заболеваний в настоящее время понятны. Ахондроплазия, несовершенный остеогенез, танатофорная дисплазия, кампомелическая дисплазия и ипохондроплазия - все это распространенные скелетные дисплазии.  

Эмбриология

Скелетная система развивается посредством двух отдельных процессов: эндохондрального и мембранного окостенения. Большая часть аппендикулярного скелета млекопитающих формируется путем эндохондрального окостенения, которое включает ряд тщательно регулируемых процессов развития. К ним относятся эмбриональный запуск и расширение почек конечностей из мезодермы боковой пластинки, спецификация мезенхимальных клеток для будущих частей конечностей, мезенхимальные конденсаты, инициирующие дифференцировку хряща, окостенение растущих костей и, наконец, нормальный постнатальный рост и созревание.

Мембранное окостенение — это процесс, в ходе которого конденсирующиеся мезенхимальные клетки почти напрямую превращаются в костные клетки. Череп, латеральная ключица и лобковая кость формируются посредством мезенхимального окостенения. Постнатальный рост продолжается через хрящевую пластинку роста, где покоящиеся хондроциты пролиферируют, гипертрофируются и, наконец, апоптозируются, превращаясь в строительный каркас кости. Формирование скелета регулируется рядом биологических путей (генов), и нарушения этих сложно скоординированных процессов могут привести к скелетным дисплазиям. 

Патофизиология

До достижения скелетом зрелости хрящ остается на концах кости в пластине роста, который отвечает за формирование продольной кости. В конце концов кость заменяет хрящевой шаблон. Многие гены, измененные при скелетных дисплазиях, кодируют белки, которые необходимы для пластинки роста.

Понимание участия в функции пластинки роста дает жизненно важные подсказки в молекулярной патофизиологии скелетной дисплазии и упрощает понимание того, как определенная мутация создает конкретный фенотип. Ниже приведены примеры генов, которые вовлечены в хондроциты пластинки роста и скелетную дисплазию:

Мутации в коллагене II типа вызывают широкий спектр заболеваний спондилоэпифизарной дисплазией (т.е. врожденную спондилоэпифизарную дисплазию, дисплазию Книста, синдром Стиклера и ахондрогенез). Множественная эпифизарная дисплазия вызывается мутациями в более мелких компонентах матрикса, таких как коллаген IX типа и олигомерный белок хряща.

Эпидемиология

• Скелетные дисплазии составляют около 5% всех врожденных аномалий.
• Скелетные дисплазии встречаются примерно у одного из каждых 4000-5000 новорожденных. Поскольку многие скелетные дисплазии не проявляются до появления низкого роста, жалоб на суставы или других трудностей в детстве, истинная распространенность может быть в два раза выше.
• По прогнозам, частота летальных скелетных дисплазий составляет 0,95 на 10 000 родов.
• Танатофорная дисплазия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и ахондрогенез - четыре наиболее частые скелетные дисплазии. Танатофорная дисплазия и ахондроплазия ответственны за 62% всех смертельных скелетных дисплазий.
• Наиболее распространенной нелетальной скелетной аномалией является ахондроплазия.

Виды скелетных дисплазий

Ниже приведен краткий обзор наиболее распространенных скелетных дисплазий.

Ахондроплазией

Это наиболее распространенная нелетальная скелетная дисплазия, поражающая 250 000 человек во всем мире и встречающаяся у 1:26 000-1:28 000 живорожденных.

Мутация G380R в трансмембранной области FGFR3 является генетическим механизмом, лежащим в основе ахондроплазии. Это мутация усиления функции, которая присутствует у 99 процентов больных. Наследование аутосомно-доминантное, при этом мутации de novo составляют 80% случаев.

Основные характеристики ахондроплазии включают следующее:

• Непропорциональный невысокий рост с проксимальным укорочением рук и ног и большая голова с лобным выступом
• Трехзубчатая конфигурация рук
• Средний конечный рост: 130 см для мужчин и 125 см для женщин
• Нормальный интеллект и продолжительность жизни

Основные осложнения включают следующее:

• Компрессия краниоцервикального перехода
• Инфекции среднего уха
• Обструктивное апноэ
• Стеноз позвоночника

Несовершенный остеогенез

Несовершенный остеогенез (НО), гетерогенная совокупность наследственных аномалий соединительной ткани, является еще одной распространенной дисплазией скелета, встречающейся у 1:15 000-1:20 000 новорожденных.

Мутации в генах коллагена 1 типа COLA1 и COLA2 являются молекулярными путями, лежащими в основе УО типов I-IV. Типы V-XII - более редкие разновидности.

Наследственность при НО выглядит следующим образом:

• Типы I-IV (классификация Силленса, 85% случаев): Аутосомно-доминантный
• Типы V-XII: Аутосомно-рецессивные, за исключением типа V (аутосомно-доминантные)

Основные характеристики наиболее распространенных форм НО заключаются в следующем.

ОН I типа – легкая форма с диагнозом в раннем детском возрасте

Для него характерно следующее:

• Склера может быть синей
• Несовершенный дентиногенез (подтип IB)
• Нормальный рост 
• Потеря слуха у 50% пациентов

НО II типа - перинатальная летальная форма

Состояние характеризуется следующим образом:

• Пациенты могут выжить в неонатальном периоде
• Поздняя смертность может наступить из-за пневмонии и дыхательной недостаточности

НО III типа - прогрессирующая форма деформации

Эта форма характеризуется следующим образом:

• Умеренная деформация при рождении 
• Развитие деформаций грудной клетки
• Большинство пациентов зависят от инвалидных колясок
• Очень низкий рост
• Переменная склера
• Часто встречаются несовершенный дентиногенез и потеря слуха. 

НО IV типа – умеренно тяжелая форма

Характеристики включают в себя следующее:

• Легкая и умеренная деформация костей
• Переменный низкий рост
• Потеря слуха встречается в некоторых семьях
• Переменная склера

Симптомы скелетных заболеваний

У новорожденных с установленными скелетными аномалиями диспропорция наблюдается на протяжении всего периода новорожденности. Существует несколько общих симптомов в зависимости от скелетного заболевания, таких как относительная макроцефалия, узкая грудная клетка по отношению к животу, ризомелия (короткая верхняя часть конечности), мезомелия (короткая средняя часть конечности) и обычно брахидактилия (короткие руки, включая фаланги).

Многие из смертельных скелетных аномалий, ахондроплазия, кампомелическая дисплазия, пунктатная хондродисплазия (все типы), коллагеновые заболевания II типа, синдром Ларсена и мукополисахаридозы, ассоциируются с плоской переносицей, лобными боссами и гипоплазией средней части лица (большинство форм).

Коллагеновые заболевания типа II, акрофациальные дисостозы, синдром Робинова и многие из смертельных скелетных дисплазий относятся к числу заболеваниям, связанных с микрогнатией. Последовательность Робена-Пьера Робена (маленькая нижняя челюсть и задняя расщелина нёба) связана с этими состояниями и должна быть учтена.

Из-за аномалии нижней челюсти и безопасности дыхательных путей немногие из этих детей рождаются с использованием методов EXIT (внутриутробное интранатальное лечение), но некоторые из этих детей требуют интубации после родов и повторных трахеостомий до окончательной операции по ретракции челюсти или времени в ожидании роста лица. Если у младенца имеется последовательность Пьера-Робина, то исправление расщелины нёба следует отложить до обращения к специалистам по черепно-лицевой хирургии или пластическим хирургам.

Симптомы скелетной дисплазии рук и ног

Скелетная дисплазия часто вызывает неправильный рост рук и ног ребенка. У ребенка со скелетной дисплазией могут быть:

• Короткие руки и ноги 
• Тугие или неподвижные суставы
• Тазобедренные и другие суставы, которые легко вывихиваются
• Одна нога короче другой (несоответствие длины ноги)
• Ноги выгибаются наружу (боулеги) или внутрь (стучат коленями)
• Одна или обе ноги, которые искривлены внутрь (косолапость)

Симптомы скелетной дисплазии в позвоночнике и туловище

Скелетная дисплазия может вызвать проблемы в развитии позвоночника, шеи и грудной клетки. Осложнения могут включать:

• Маленькая грудная клетка и отсутствующие или сросшиеся ребра 
• Лишний рост костей в позвоночнике, который давит на спинной мозг 
• Слишком большие искривления позвоночника (кифоз, лордоз) или искривления в неправильном направлении 
• Нестабильность шейного отдела позвоночника

Симптомы скелетной дисплазии в других частях тела

Скелетная дисплазия может препятствовать здоровому развитию других частей тела. К таким симптомам могут относиться:

• Непропорционально огромная голова по сравнению с остальной частью тела выделяется лбом, неразвитые черты лица
• Скопление жидкости вокруг мозга (гидроцефалия)
• Частые ушные инфекции, которые могут привести к потере слуха

Диагноз 

Скелетные дисплазии требуют мультидисциплинарного подхода, включающего рентгенологическое и генетическое исследование. Этот метод необходим для правильной диагностики и выбора подходящих вариантов лечения, а также точного консультирования по результатам и риску рецидива.

Наиболее полезным методом исследования диспластического скелета остается обычная рентгенография. В скелетное обследование должны быть включены череп, грудная клетка, позвоночник и боковые виды, включая специализированный боковой вид шейного отдела позвоночника), таз, трубчатые кости и/или кисти и стопы.

Кроме того, в диагностике и терапии скелетных дисплазий важную роль играет генетическое тестирование. Молекулярные диагностические методы позволили выявить генные аномалии, лежащие в основе примерно в двух третей признанных скелетных дисплазий.

Диагностические соображения 

К ним относятся следующие:

• Сердечно-легочные заболевания включают дисгаммаглобулинемию, семейную дизавтономию, тяжелые рецидивирующие пневмонии с бронхоэктазами или трудноизлечимую астму, а также врожденные пороки сердца, особенно цианотичные варианты.
• Хромосомные аномалии.
• Дисплазия гипофиза, недостаточность гормона роста, синдром Мориака и синдром Швахмана являются примерами эндокринных аномалий.
• Врожденные дефекты обмена веществ, такие как нарушения лизосомальной системы хранения.
• Внутриутробная задержка роста, вызванная лекарствами, этанолом, инфекциями, такими как краснуха, цитомегалическая болезнь включения, сифилис и токсоплазмоз; недостаточность плода, вызванная хромосомными дефектами; плацентарная недостаточность.
• Пищевые заболевания, вызванные недостаточным потреблением калорий, такие как расщелина неба, анорексия, депривация, трудности с приемом пищи и тяжелое недоедание, такое как квашиоркор или маразм.
• Первичная скелетная дисплазия, синдром Секкеля и синдром Вейля-Маркезани являются примерами первичных нарушений роста.

Пренатальная диагностика остеохондродислазии

Быстрое развитие как методов визуализации, так и вышеупомянутой молекулярной диагностики расширило наши возможности обнаруживать остеохондродисплазии во время беременности. В семьях, где один из родителей страдает аутосомно-доминантным заболеванием, молекулярная диагностика с помощью инвазивных процедур или ультразвуковой визуализации может помочь определить, будет ли у будущего ребенка аналогичное заболевание.

Та же стратегия, описанная выше, может быть использована для семей группы риска, в которых один из родителей ранее страдал аутосомно-рецессивным заболеванием. Однако новорожденные с дисплазией скелета часто становятся первыми детьми в своих семьях.

Многим беременным женщинам предлагают различные неинвазивные тесты, чтобы определить, подвержены ли их дети риску генетических заболеваний. Эти молекулярные скрининговые панели предназначены для аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных заболеваний, включая скелетные дисплазии, такие как диастрофическая дисплазия; однако многие гены и мутации, которые могут вызвать скелетные дисплазии, в настоящее время не включены в эти панели.

Если у одного из родителей выявляется положительный результат на заболевание, другой родитель обычно также тестируется, определяя базовый риск возникновения проблемы. Ультразвуковой анализ первого триместра беременности, который часто используется для выявления анеуплоидии, также полезен при обнаружении тяжелых, как правило, смертельных скелетных дисплазий, таких как несовершенный остеогенез, танатофорическая дисплазия и синдромы короткоребристой полидактилии, чтобы назвать несколько.

Если новорожденный с заболеванием скелета показывает аберрантные результаты ультразвука в первом триместре, такие как короткая длина коронки-крестца для гестационного возраста и увеличение толщины затылочной складки, плод имеет тяжелую, возможно, смертельную скелетную дисплазию.

Многие пренатальные скелетные дисплазии обнаруживаются в конце второго триместра, когда многие беременные женщины проверяются на наличие врожденных дефектов с помощью УЗИ. Раннее выявление (с четким диагнозом или без него) позволяет подготовиться к родам.

Это включает в себя обсуждение агрессивной реанимации, правильную сборку консультанта, сбор пуповинной крови для молекулярной диагностики, а также более плавный переход плода из пренатального периода в период новорожденности. Это особенно важно, если ожидается, что у новорожденного будет серьезное, но несмертельное заболевание костей.

Руководство

Медицинское лечение

• Диагноз скелетной дисплазии во время беременности может оказать влияние на акушерское и перинатальное ведение пораженных новорожденных. Например, плод с ахондроплазией должен рождаться путем кесарева сечения, чтобы снизить риск возникновения проблем с ЦНС при вагинальных родах из-за цефалопельвикальной диспропорции, вызванной большой головкой плода и нестабильностью позвоночника плода на уровне C1-C2.
• Лечение приносит пользу. Пациенты со скелетной дисплазией должны получить медицинское лечение, направленное на предотвращение неврологических и ортопедических последствий, вызванных компрессией спинного мозга, нестабильностью суставов и деформацией длинных костей.
• Необходимо проводить неонатальную реанимацию новорожденных и вентиляционную поддержку. Подавляющее большинство новорожденных, родившихся со смертельно опасными скелетными дисплазиями, являются мертворожденными или умирают в течение нескольких часов после родов. Некоторые новорожденные с тяжелой дыхательной недостаточностью (например, при удушающей торакальной дисплазии) могут выжить, если им будет оказана помощь при дыхании.
• В тяжелых случаях для лечения обструктивного апноэ сна могут применяться аденотонзиллэктомия, снижение веса, постоянное давление в дыхательных путях через носовую маску и трахеостомия.
• Очень важно следить за ростом, весом и окружностью головы ребенка, если у него или нее скелетная дисплазия. Существуют специальные диаграммы роста, такие как диаграммы для ахондроплазии. Ожирения следует избегать любой ценой.
• Некоторых пациентов с дисплазией скелета лечат рекомбинантным человеческим гормоном роста. Поскольку аномалия возникает из-за неправильного развития костей в ответ на стимул - гормон роста, выделяемый при нормальном уровне, гормон роста не является правдоподобной терапией низкого роста, связанного со скелетной дисплазией. Краткосрочная терапия у пациентов с ахондроплазией и гипохондроплазией привела к увеличению скорости роста, которое продолжалось до 4-6 лет. Для подтверждения долгосрочных положительных результатов необходимы дополнительные исследования.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство зависит от признаков и симптомов скелетной дисплазии следующим образом:

• Чтобы избежать прогрессирования грудного кифоза, для регулирования грудопозного кифоза можно использовать скобу Милуоки, оснащенную кифозными подушками.
• Переднее и заднее сращение является лучшим методом лечения прогрессирующего кифоза, который может привести к сдавлению спинного мозга и спастическому парапарезу. Обширная поясничная ламинэктомия используется для лечения поясничного лордоза со спинальным стенозом. Для уменьшения отека шейного отдела спинного мозга, вызванного компрессией костей, необходима хирургическая декомпрессия.
• Прогрессирующий сколиоз требует спондилодеза.
• Операция Илизарова, часто известная как техника удлинения кости, представляет собой остеогенетическую дистракционную остеотомию, используемую для механической стимуляции развития диафизарной кости. В редких случаях операция позволяет вытянуть конечности, повернуть, углообразно повернуть и выпрямить согнутые или деформированные длинные кости, а также дать надежду на репарацию. Хотя недавний опыт показывает более благоприятные результаты (снижение частоты дискомфорта, инфекций и неврологических/сосудистых повреждений), такую хирургическую операцию рекомендуется отложить до тех пор, пока молодой человек не будет готов принять взвешенное решение.
• Пациенты со скелетной дисплазией, вызванной врожденным иммунодефицитом, мукополисахаридозом, липидозом, остеопетрозом или болезнью Гоше, может помочь трансплантация костного мозга.
• Из-за узкого таза мамы с некоторыми скелетными дисплазиями (например, ахондроплазией) должны рожать путем кесарева сечения (цефалопельвическая диспропорция, обусловленная выраженной контрактурой таза). В случае ахондроплазии следует рассмотреть вопрос об общей анестезии, поскольку у матери, скорее всего, имеется спинальный стеноз, что повышает риск спинальной или эпидуральной анестезии.

Осложнения

• Полигидрамнион и гидропс плода являются обычными внутриутробными последствиями у людей со смертельной хондродистрофией, такой как ахондрогенез или танатофорная дисплазия. Полигидрамниоз иногда встречается у людей с нелетальной хондродистрофией, такой как ахондроплазия.
• Респираторные заболевания:  Пациенты с несколькими видами хондродистрофии, например, с асфиксирующей торакальной дистрофией, испытывают дыхательный дискомфорт из-за маленькой грудной клетки, маленьких легких, маленькой или разрушающейся трахеи или маленьких верхних дыхательных путей. Младенцы могут храпеть, иметь закупорку верхних дыхательных путей или гипоксические эпизоды.
• Гидроцефалия может возникать при многочисленных видах скелетной дисплазии, в первую очередь при ахондроплазии, метатропической дисплазии и других заболеваниях, которые нарушают основание черепа, что приводит к крошечному foramen magnum и яремному отверстию.
• Скелетные осложнения:  У людей с хондродистрофиями, такими как ахондроплазия, врожденная СЭД (спондилоэпифизарная дисплазия) и синдром Моркио, нестабильность шейного отдела позвоночника C1-C2 может привести к сдавлению спинного мозга или повреждению нервов. Возможны аномалии позвонков, дисплазия тазобедренного сустава, тугие и свободные суставы, остеоартрит, согнутые ноги и переломы.
• Трункальная гипотония может привести к кифосколиозу у новорожденных с ахондроплазией или мукополисахаридозами. При ахондроплазии тораколюмбальный кифоз может вернуться к значительному лордозу.
• Отоларингологические осложнения: У пациентов с диастрофической дисплазией и ахондроплазией стойкие постоянные инфекции среднего уха связаны с прогрессирующей глухотой. Потеря слуха может быть как кондуктивной, так и нейросенсорной..
• Офтальмологические осложнения: При дисплазии Книста и врожденной СЭД близорукость может предрасполагать пациента к отслоению сетчатки.
• Неправильный прикус, скученность зубов и структурные аномалии зубов могут возникать у людей с многочисленными видами хондродистрофии.
• Ожирение является распространенной проблемой у людей с несколькими видами хондродистрофии, особенно ахондроплазией.

Другие осложнения

• У пациентов с определенными хондродисплазиями анестезия может вызывать опасения.
• Необходимо исключить нестабильность шейных позвонков.
• Злокачественная гипертермия под наркозом может развиваться у пациентов с определенными видами хондродисплазии, такими как несовершенный остеогенез.
• Женщины с чрезмерно малым ростом склонны к различным акушерско-гинекологическим проблемам. Из-за суженного таза матери может потребоваться кесарево сечение.

Прогноз

Хотя некоторые скелетные дисплазии приводят к летальному исходу в период рождения или младенчества, люди с другими видами скелетных дисплазий имеют нормальную или почти нормальную продолжительность жизни. Прогноз для людей с нелетальными скелетными дисплазиями определяется степенью скелетных аномалий и сопутствующими аномалиями.

• У некоторых пациентов могут возникнуть проблемы с поиском супруга.
• Мужчины со скелетной дисплазией имели меньше психологических проблем и меньше подвергаются стигматизации, чем женщины.
• Медико-социальные аспекты жизни взрослого человека со скелетной дисплазией включают в себя следующее:

1. В целом, есть существенные доказательства того, что существуют определенные препятствия для равных возможностей в образовании и работе, и что они, вместе с большей социальной изоляцией, с большой вероятностью окажут значительное влияние на финансовое состояние и, следовательно, качество жизни. Из-за аномалии все люди со скелетной дисплазией физически ограничены. Только люди со значительными физическими ограничениями сталкиваются с барьерами в образовании и работе.
2. Существует значительный вакуум в понимании медицинского и социального опыта людей со скелетной дисплазией.
3. Многие пациенты с изнурительными заболеваниями обеспокоены смыслом обозначения инвалидности. Для получения таких льгот, как пособие по инвалидности, может оказаться необходимым "признать" себя инвалидом. 
4. Только более строгий методологический подход к будущим исследованиям позволит создать прочную доказательную базу, необходимую для оказания влияния на предоставление медицинских и социальных услуг в будущем, а также материалы для образования и обучения.

Заключение 

Скелетная дисплазия - это термин, используемый для описания группы редких генетических заболеваний, которые повреждают кости и суставы и нарушают рост и развитие детей. Это заболевание приводит к необычному формированию костей, особенно черепа, позвоночника и длинных костей рук и ног. Скелетная дисплазия вызывает у детей чрезмерно короткие конечности по сравнению с остальным телом.

В зависимости от времени обнаружения скелетной дисплазии и степени ее тяжести в лечебную группу вашего ребенка могут входить специалисты из Центра охраны материнского плода, Отделения генетики и геномики, Ортопедического центра, Отделения нейрохирургии, Отделения эндокринологии и социальной работы. Наши врачи со всей больницы регулярно работают вместе над необычными и сложными случаями, чтобы гарантировать, что наши пациенты получают качественное лечение, адаптированное к их уникальным требованиям.