Нейробластома

Обзор

Нейробластома — это вид опухоли (рака), которая возникает из незрелых нервных клеток, называемых нейробластами. В норме эти незрелые нервные клетки развиваются в функционирующие нервные клетки. Однако при нейробластоме они развиваются бесконтрольно и превращаются в раковые клетки, образуя твердую опухоль.

Нейробластома зарождается в тканях надпочечников. Эти треугольные железы, расположенные поверх почек, вырабатывают гормоны, которые регулируют частоту сердечных сокращений, кровяное давление и другие жизненно важные физиологические процессы. Нейробластома может зародиться и в других частях тела, содержащих скопления нервных клеток, например, в брюшной полости, груди или шее. Рак может распространяться через кровь и давать метастазы в других частях тела, включая лимфатические узлы, кости, легкие и печень.

Нейробластома в детском возрасте

Нейробластома (НБ) является наиболее распространенной экстракраниальной опухолью у детей. Это разновидность эмбриональной нейроэндокринной опухоли, которая развивается из клеток-предшественников нервного гребня. В результате она может развиться в любом месте симпатической нервной системы, включая верхний шейный, параспинальный и седалищный ганглии, при этом основная часть случаев приходится на надпочечники.

Из-за широкого разнообразия клинических признаков и симптомов, клинические признаки и симптомы при обнаружении могут варьироваться от доброкачественной пальпируемой припухлости с растяжением до серьезного заболевания, вызванного обширным распространением опухоли. Хотя сообщалось об общем улучшении пятилетней бессобытийной выживаемости, анализ смертности в конкретных подгруппах показал несоответствие между высокими показателями излечения при более доброкачественных формах низкого риска и отсутствием улучшений при формах высокого риска. Как следствие, существует огромный стимул для разработки специализированных лекарственных препаратов для интенсивного ведения пациентов с высоким риском.

Рак нейробластомы

Происхождение и миграционная картина нейробластов во время развития плода объясняет несколько анатомических мест, где появляются эти опухоли; расположение опухоли меняется с возрастом. Опухоли могут формироваться в брюшной полости (40 процентов надпочечников, 25 процентов параспинальных ганглиев) или в других местах (15 процентов опухолей грудной клетки, 5 процентов таза, 3 процента шейных опухолей, 12 процентов различных опухолей). У младенцев чаще встречаются опухоли грудной клетки и шейного отдела, а у детей постарше - опухоли брюшной полости.

Большинство пациентов сообщают о наличии признаков и симптомов, связанных с опухолью, в то время как крошечные опухоли были обнаружены из-за широкого использования пренатальной ультрасонографии. Большие опухоли брюшной полости часто вызывают увеличение обхвата живота, а также другие местные симптомы (например, боль). Параспинальные гантелевидные опухоли могут вторгаться в позвоночный канал, воздействовать на спинной мозг и вызывать неврологические нарушения.

Наиболее важными прогностическими маркерами являются стадия опухоли на момент постановки диагноза и возраст пациента. Хотя пациенты с локализованными опухолями (независимо от возраста) имеют отличный результат (80-90 процентов 3-летней выживаемости без событий), пациенты с метастатическим заболеванием, которые старше 18 месяцев, плохо себя чувствуют. В целом, более половины пациентов имеют метастатическое заболевание на момент постановки диагноза, 20-25 процентов имеют локализованное заболевание, 15% имеют имеют региональное распространение и примерно 7% имеют диссеминированное заболевание, ограниченное кожей, печенью и костным мозгом в младенческом возрасте.

Эпидемиология

Нейробластома является наиболее частой опухолью симпатической нервной системы (97%) и наиболее распространенным раком у детей, со средним возрастом диагноза 17 месяцев. На нее приходится 15% детской смертности от рака. В Соединенных Штатах ежегодная заболеваемость нейробластомой составляет около 650 случаев, то есть 10,2 на миллион детей (65 на миллион младенцев), с минимальным изменением (0,4 процента) с течением времени. 

Этиология

Нейробластома не имеет признанной этиологии, и не было обнаружено никакого конкретного воздействия окружающей среды или факторов риска.

Из-за раннего начала заболевания исследователи сосредоточились на событиях, происходящих до зачатия и во время беременности.

Лекарства, гормоны, особенности рождения, врожденные пороки развития, самопроизвольные аборты или смерть плода в прошлом, употребление алкоголя или сигарет, а также профессиональное облучение отцов являются одними из изученных факторов, по которым данные ограничены или противоречивы.

Подавляющее большинство случаев нейробластомы являются спорадическими, не имея семейной истории заболевания. Тем не менее, 1-2 процента недавно диагностированных пациентов имеют семейную историю нейробластомы. Пациенты с семейной формой нейробластомой часто появляются в более молодом возрасте или с несколькими первичными опухолями.

Нейробластома была связана с различными заболеваниями, связанными с нарушением развития тканей нервного гребня, такими как болезнь Гиршпрунга или синдром центральной врожденной гиповентиляции. Генетическая аномалия в этих редких семейных случаях нейробластомы была обнаружена в результате геномного исследования опухолей. Зародышевая мутация в PHOX2B была связана со случаями нейробластомы, возникающими наряду с другими врожденными аномалиями нервного гребня. Этот ген является гомеобоксным геном, который регулирует развитие вегетативной нервной системы.

Мутации гена ALK в зародышевой линии были обнаружены в семейных случаях нейробластомы, которые не связаны с другими врожденными заболеваниями развития нервного гребня. Эти мутации в основном возникают в киназном домене, что приводит к активации ALK-сигнализации. В настоящее время предпринимаются усилия по изучению распространенности мутаций ALK среди всех подтипов нейробластомы, однако предварительные данные свидетельствуют о том, что соматические мутации гена ALK также присутствуют в некоторых случаях спорадической нейробластомы.

Патофизиологии

Было выявлено много биохимических показателей нейробластомы, наиболее заметным из которых является ген MYCN. Этот онкоген сверхэкспрессируется примерно у 25% пациентов с нейробластомой. Этот ген также обычно обнаруживается у пациентов с прогрессирующим раком. Пациенты, несущие ген MYCN, имеют более высокий риск развития рака и плохого исхода. Экспрессия гена H-Ras, с другой стороны, связана с заболеванием на ранней стадии.

ДНК-индекс также используется для определения реакции на терапию. Те, у кого ДНК-индекс превышал больше единицы, имели лучшую реакцию на доксорубицин и циклофосфамид, чем те, у кого был более низкий индекс. Другие биологические показатели, связанные с плохим прогнозом, включают отсутствие экспрессии гликопротеина CD 44 и высокий уровень РНК теломеразы. Повышенный уровень ЛДГ, сывороточного ферритина и сывороточной нейрон-специфической энолазы также связаны с плохим прогнозом.

Почти у 90% пациентов в моче были повышены уровни ванилилмандаловой кислоты и гомованилиновой кислоты. Было установлено, что массовый скрининг с использованием катехоламинов мочи снижает смертность от нейробластом высокого риска в Японии.

Нейробластомы могут формироваться в надпочечнике (наиболее частое место локализации), параспинальных ганглиях и, реже, в грудном, тазовом и шейном отделах. У младенцев чаще всего появляются образования в области шеи или грудной клетки, а у детей постарше - в области живота.

Симптомы в основном вызваны объемными образованиями, которые увеличивают обхват живота и вызывают дискомфорт. В результате поражения позвоночного канала могут возникать неврологические нарушения.

Симптомы нейробластомы

Более чем у 90% пациентов в моче обнаруживается измеримое количество гомованилиновой кислоты (ГВК) и / или ванилилминдальной кислоты (ВМА) в моче. В Японии, Квебеке и Европе массовые скрининговые испытания с использованием катехоламинов в моче новорожденных и детей показали способность выявлять нейробластому до того, как она станет клинически очевидной. Однако большинство выявленных раковых опухолей приходится на новорожденных с благоприятным прогнозом. Ни одно из этих исследований не доказывает, что массовый скрининг снижает смертность от нейробластомы высокого риска.

Маркеры, связанные с плохим прогнозом, включают:

1. Повышенный уровень ферритина,
2. Повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, и 
3. Повышенный уровень нейрон-специфической енолазы в сыворотке крови (НСЕ). 

Однако с открытием дополнительных значимых биомаркеров эти показатели стали менее важными (т.е. хромосомные и молекулярные маркеры). В действительности ферритин был исключен из последней версии Международной системы классификации категорий риска нейробластомы, поскольку не было показано, что он влияет на прогноз в группе высокого риска.

Поскольку клетки нервного гребня могут быть находиться в различных местах, нейробластома может проявляться в шее, груди, животе или тазу. Пациенты часто поступают с твердым образованием в брюшной полости, при этом наиболее частым источником возникновения является продолговатый мозг надпочечников. Помимо образования на шее, поражение верхних шейных ганглиев может вызвать (птоз, миоз, ангидроз). Если опухоль поражает спинной мозг, может возникнуть компрессия или паралич.

На момент диагностирования активность опухоли может варьироваться от спонтанного отступления до широкого распространения. Поскольку более половины всех пациентов с нейробластомой имеют гематогенное распространение при диагностике, заболевание может включать кость и костный мозг (56% и 71%, соответственно), затем лимфатические узлы (31%) и легкие.

Лихорадка, потеря веса и истощение являются неспецифическими клиническими симптомами. В результате признаки и симптомы, которые могут варьироваться от бессимптомного пальпируемого образования до тяжелого критического заболевания, очень разнообразны и зависят от характеристик, которые в настоящее время ассоциируются с прогнозом.

Гипертония встречается редко и часто вызывается сдавливанием почечной артерии, а не избытком катехоламинов. Хроническая диарея, вызванная секрецией вазоактивного кишечного пептида, может быть первым симптомом.

Боль и хромота могут проявляться при поражении кости. Кроме того, костные метастазы могут проявляться в виде патологических переломов. Синдром Хорнера может возникнуть в результате поражения грудной клетки.

В редких ситуациях у пациента может наблюдаться миоклонус и опсоклонус. У таких людей болезнь протекает в ограниченном объеме и имеет благоприятный прогноз. Неврологический дефицит, с другой стороны, может быть изнурительным.

На момент постановки диагноза у половины пациентов заболевание локализовано, в то время как у остальных трех пятых наблюдается распространение по региональным лимфатическим узлам.

Метастазы могут развиваться через гематогенные и/или лимфатические пути, заселяя костный мозг, печень и кости. Часто поражаются орбиты, что приводит к периорбитальному отеку и проптозу. 

Когда болезнь распространяется на кожу, у людей появляются синие подкожные узелки, заболевание, известное как синдром черничного маффина. Удивительно, но это связано с лучшим прогнозом и вероятностью спонтанной регрессии опухоли.

Нейробластома имеет склонность к выбросу катехоламинов из-за своих нейроэндокринных особенностей, что приводит к раннему развитию гипертонии и тахикардии. У пациентов также могут возникать паранеопластические синдромы. В качестве примера можно привести неукротимую диарею с электролитными проблемами, вызванную выработкой вазоактивного кишечного пептида (ВКП), энцефаломиелит или сенсорную нейропатию.

Диагноз

Подозрения должны быть основаны на клинической симптоматике. Основной анализ крови (полный анализ крови, электролиты сыворотки, функциональные пробы печени) и рентгенография грудной клетки, которая может указывать на кальцификаты или образование в заднем средостении, должны быть выполнены в рамках первого диагностического исследования.

Повышенные уровни катехоламинов или метаболитов катехоламинов в моче или сыворотке будут рассматриваться как дальнейшие диагностические результаты (дофамин, ванилилмандалевая кислота и гомованилиновая кислота). У пациентов могут быть повышены такие неспецифические биомаркеры, как лактатдегидрогеназа (>1500 Ед/мл), ферритин (>142 нг/мл) и нейрон-специфическая энолаза (>100 нг/мл), что может быть связано с продвинутой стадией и/или рецидивом.

Предварительная визуализация с помощью МРТ предпочтительна для планирования высокого разрешения и хирургического иссечения. Благодаря сходству с норадреналином, поглощение симпатическими нейронами mIBG (метайодобензилгуанидин) может использоваться для определения степени метастазирования нейробластомы с высокой степенью точности и качества. Образцы костного мозга необходимы для полного стадирования опухоли. Известные паранеопластические заболевания, связанные с нейробластомой, включают синдром опсоклонуса-миоклонуса и персистирующую секреторную диарею, вызванную выработкой ВКП.

• Для выявления кальцификатов и метастатических поражений рекомендуется провести КТ брюшной полости и грудной клетки.

• При подозрении на компрессию пуповины и синдром Горнера показано проведение МРТ позвоночника.
• Обследование скелета может помочь в определении наличия метастатических поражений.
• Необходимо провести базовую ЭКГ и эхокардиографию. Перед началом лечения цисплатином рекомендуется провести базовую проверку слуха.

Лечение

Химиотерапия, хирургическое иссечение и/или облучение являются основными методами лечения. Однако многие агрессивные нейробластомы приобрели устойчивость к химиотерапевтическому лечению, что делает рецидив весьма вероятным.

Поскольку расположение, степень и стадия опухоли зависит при постановке диагноза, варианты лечения включают простое наблюдение, хирургическую резекцию, химиотерапию, лучевую терапию, трансплантацию стволовых клеток и иммунотерапию. У пациентов с НБ низкого риска опухоли имеют очерченные контуры, а у некоторых (младенцев) высока склонность к спонтанной регрессии опухоли. Поэтому детей с небольшими опухолями (менее 5 см) можно наблюдать с помощью визуализации каждые шесть-двенадцать недель для контроля прогрессирования опухоли, что позволяет полностью избежать хирургического вмешательства у новорожденных.

В категории промежуточного риска метастазы локализованы, т. е. в лимфатических узлах или костном мозге (у младенцев). Обычно они лечатся только химиотерапией и, если возможно, хирургической резекцией.

Категория высокого риска имеет самый плохой прогноз и характеризуется обширным метастатическим заболеванием костного мозга, костей, легких и печени. Им проводится индукционная химиотерапия для минимизации опухолевого бремени как в первичных, так и в метастатических очагах, затем выполняется максимальная хирургическая резекция, миелоаблативная химиотерапия и трансплантация стволовых клеток. Затем пациенты получают поддерживающую химиотерапию и иммунотерапию.

Динутуксимаб, моноклональное антитело, которое связывается с углеводной молекулой (GD2) на поверхности многих клеток нейробластомы, используется в качестве иммунотерапевтического препарата для лечения нейробластомы. Было показано, что терапия динутуксимабом увеличивает двухлетнюю бессобытийную выживаемость пациентов с нейробластомой высокого риска с 46% до 66%.

Хирургия имеет решающее значение в лечении нейробластомы. Хирургия может обеспечить излечение болезни в ограниченном объеме. Иногда хирургическое вмешательство требуется для постановки диагноза. Операция по удалению опухоли часто проводится в качестве продолжения химиотерапии.

Дифференциальная диагностика

• Дермоидная киста
• Саркома Юинга
• Опухоль зародышевых клеток
• Гепатобластома
• Инфантильный фиброматоз
• Инфекция
• Лимфома
• Рабдомиосаркома
• Мелкоклеточная круглоклеточная саркома
• Синдром Вильма

Стадирование

В США нейробластомы стадируются по Международной системе стадирования нейробластомы (МССН), которая основана на хирургической резекции.

Стадия 1:

• Локализованное поражение с полным грубым иссечением. Может быть микроскопическое остаточное заболевание
• Ипсилатеральные лимфатические узлы отрицательны при раке

Стадия 2:

• Локализованная опухоль с очевидной обширной опухолью, не полностью иссеченной
• Ипсилатеральные лимфатические узлы отрицательны при раке

Стадия 2B:

• Локализованная опухоль с полным обширным иссечением, но ипсилатеральные лимфатические узлы положительны в отношении опухоли
• Увеличенные контралатеральные лимфатические узлы отрицательны при раке

Стадия 3:

• Нерезектабельный рак, перешедший среднюю линию, поражение регионарных лимфатических узлов
• Локализованное одностороннее поражение с положительными контралатеральными лимфатическими узлами

Стадия 4:

• Любое первичное поражение, которое распространилось на отдаленные лимфатические узлы, печень, костный мозг или кожу

Стадия 4s:

• Локализованная первичная опухоль с распространением, ограниченным на печень, кожу или костный мозг
• Ограниченно для младенцев

Показатели выживаемости при нейробластоме

Определяющими факторами ответа и исхода являются следующие:

• Исход определяется стадией опухоли, возрастом и несколькими биологическими характеристиками.
• Аналогичным образом, у пациента могут быть генетические полиморфизмы, которые влияют на абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение лекарств.

Для лечения пациентов с рецидивирующей нейробластомой доступны следующие стратегии лечения:

• Местный рецидив у пациента с ранней стадией заболевания обычно имеет благоприятный прогноз, и пациентов обычно лечат обычной химиотерапией, операцией и/или облучением, если это необходимо.
• Пациенты, с диссеминированным заболеванием, имеют значительный уровень рецидивов и плохой прогноз.
• В этой ситуации пациентам с рецидивом заболевания часто предлагаются различные препараты I/II фазы.

Для оценки эффективности терапии используются следующие критерии ответа:

• Полный клинический ответ - Уменьшение более чем на 90% основной опухоли и метастатического заболевания (если таковое имеется), отсутствие новых поражений и заживление костных поражений.
• Частичный клинический ответ определяется как уменьшение на 50% или менее (сумма произведений наибольших перпендикулярных диаметров) основной опухоли и метастатического заболевания (если таковое имеется), отсутствие новых поражений и заживление костных поражений.
• Незначительный ответ - Уменьшение более чем на 25% и менее чем на 50% (сумма произведений наибольших перпендикулярных диаметров) основной опухоли и метастатического заболевания (если таковое имеется), отсутствие новых поражений и заживление поражений костей.
• Отсутствие ответа - Уменьшение менее чем на 25% (сумма произведений наибольших перпендикулярных диаметров) основной опухоли или метастатической болезни (если таковая имеется), отсутствие новых поражений.
• Прогрессирующее заболевание определяется как увеличение более чем на 25% (сумма произведений наибольших перпендикулярных диаметров) исходной опухоли или всех метастатических поражений (если таковые имеются), а также образование новых поражений.

Заключение 

Нейробластома - это редкая опухоль брюшной полости, которая возникает у детей в возрасте до пяти лет. Однако если опухоль не обнаружить вовремя, она смертельно опасна. Поэтому нейробластома лучше всего диагностируется и лечится межпрофессиональной командой, в которую входят педиатр, детский хирург, онколог, лучевой терапевт, социальные работники, фармацевт, диетолог и медсестры специализированного ухода. Поскольку маленькие дети имеют уникальные потребности, очень важно создать штат сотрудников, занимающихся детскими злокачественными опухолями. Поскольку все методы лечения рака могут ограничивать развитие, диетолог должен быть включен в процесс лечения с самого начала.

Опухоль может возникнуть в любом месте симпатической цепи и часто ошибочно диагностируется как опухоль Вильмса. Фармацевты-онкологи помогают с химиотерапией, взаимодействие лекарств с другими препаратами, а также обучают семьи и пациентов.

Практикующие медсестры-онкологи и медбратья играют важную роль в лечении пациентов и обучении семей. Некоторые дети могут приобрести неврологические аномалии, ограничивающие двигательные функции, что требует трудовой терапии. Приятная атмосфера крайне важна для того, чтобы ребенок мог преуспеть в этом непростом сценарии. Для улучшения ухода члены команды должны честно взаимодействовать друг с другом.

Выживаемость этих людей незначительно улучшилась за последнее десятилетие при поражениях на ранней стадии, но при поражениях на поздних стадиях она катастрофична. В результате существует огромное стремление к разработке специализированных лекарств в интенсивном лечении пациентов с высоким риском.