Болезнь Альцгеймера

Деменция — это общий термин, обозначающий снижение когнитивных способностей, достаточно сильное, чтобы нарушать повседневную деятельность. Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным типом деменции, затрагивая, по крайней мере, две трети случаев деменции у пожилых людей.

Болезнь Альцгеймера является нейродегенеративным состоянием, которое вызывает постепенное снижение поведенческих и когнитивных способностей, таких как память, понимание, язык, внимание, рассуждение и суждение. В Соединенных Штатах это шестая по значимости причина смертности. Раннее начало встречается редко и встречается менее чем у 10% пациентов с болезнью Альцгеймера. Не существует лекарства от болезни Альцгеймера, хотя есть доступные методы лечения, которые могут облегчить конкретные симптомы.

Симптомы болезни Альцгеймера варьируются в зависимости от стадии заболевания. В зависимости от тяжести когнитивных нарушений болезнь Альцгеймера подразделяют на доклиническую или предсимптомную, легкую или стадию деменции.

Нарушения исполнительного функционирования могут варьироваться от незначительных до тяжелых на ранних стадиях. Кроме того, есть языковая проблема и потеря зрительно-пространственных способностей. Апатия, социальная изоляция, расторможенность, ажитация, психоз и блуждание являются распространенными нейропсихиатрическими симптомами в средних и поздних фазах. 

Болезнь Альцгеймера — это болезнь, которая всегда прогрессирует. Человек с диагнозом болезнь Альцгеймера в возрасте 65 лет имеет среднюю продолжительность жизни от 4 до 8 лет. Болезнь Альцгеймера может поражать людей в течение 20 лет после появления первых симптомов. При болезни Альцгеймера пневмония является наиболее распространенной причиной смертности.

Болезнь Альцгеймера Эпидемиология

Болезнь Альцгеймера можно разделить на семейный тип и спорадический тип и раннее начало (до 65 лет) и позднее начало (после 65 лет). 6-месячная распространенность болезни Альцгеймера среди населения в целом оценивается в 5,5-9%.  

В Соединенных Штатах около 4,5 миллионов человек в возрасте 65 лет и старше имеют клиническую болезнь Альцгеймера. После 65 лет заболеваемость удваивается каждые 5 лет. Возрастная заболеваемость значительно возрастает с менее чем 1% в год в возрасте до 65 лет до 6% в год после 85 лет. Показатель распространенности увеличивается с 10% в возрасте 65 лет до 40% после 85 лет. Женщины имеют несколько более высокий уровень заболеваемости болезнью Альцгеймера, значительно старше 85 лет.

Болезнь Альцгеймера: патофизиология

Накопление аберрантных невритических бляшек и нейрофибриллярных клубков является отличительной чертой болезни Альцгеймера.

Бляшки представляют собой крошечные поражения с ядром внеклеточного бета-пептида амилоида, окруженного более крупными аксональными терминалями, которые являются сферическими. Трансмембранный белок, известный как белок-предшественник амилоида, является источником бета-амилоидного пептида (APP). Протеазы, известные как альфа, бета и гамма-секретаза, разрушают бета-амилоидный пептид из белка APP. 

APP обычно расщепляется альфа-секретазой или бета-секретазой, и полученные небольшие фрагменты не вредны для нейронов. Однако расщепление бета-секретазой с последующим гамма-секретазой продуцирует 42 аминокислотных пептида (бета-амилоид 42). Агрегация амилоида, вызванная повышением уровня бета-амилоида 42, способствует повреждению нейронов. Бета-амилоид 42 усиливает выработку фибриллярного амилоидного белка по сравнению с нормальным распадом APP. Ген APP находится на хромосоме 21, которая связана с болезнью Альцгеймера в семьях.

При болезни Альцгеймера амилоид откладывается вокруг менингеальных и мозговых артерий, а также в сером веществе. Многоочаговые отложения серого вещества консолидируются для получения миллиарных структур, известных как бляшки. Тем не менее, сканирование мозга выявило амилоидные бляшки у некоторых людей без деменции, в то время как сканирование мозга не выявило бляшек у других с деменцией.

Тау-белок образует фибриллярные интрацитоплазматические агрегаты в нейронах, называемые нейрофибриллярными клубками. Основная работа тау-белка заключается в поддержании стабильности аксональных микротрубочек. Микротрубочки жизненно важны для внутриклеточного транспорта и проходят вдоль нейронных аксонов. Тау-белок отвечает за поддержание микротрубочек вместе. Гиперфосфорилирование тау происходит при болезни Альцгеймера из-за внеклеточного накопления бета-амилоида, что приводит к развитию тау-агрегата. 

Тау-агрегаты генерируют нейрофибриллярные клубки, которые представляют собой скрученные парные спиральные нити. Они начинаются в гиппокампе и распространяются на остальную часть коры головного мозга. Клубки имеют более важную связь с болезнью Альцгеймера, чем бляшки.

Еще одним признаком болезни Альцгеймера является грануловакуолярная дегенерация пирамидных клеток гиппокампа. Роль сосудистого вклада в нейродегенеративный процесс болезни Альцгеймера до конца не изучена. Подкорковые инфаркты повышают вероятность развития деменции в четыре раза. Цереброваскулярное заболевание также преувеличивает тяжесть деменции и скорость, с которой она прогрессирует.

Причины болезни Альцгеймера

Как генетические, так и экологические факторы риска влияют на болезнь Альцгеймера. Наиболее важным фактором риска является возраст; в 65 лет вероятность развития болезни Альцгеймера составляет примерно 3%, повышаясь до более чем 30% к 85 годам. Заболеваемость у людей в возрасте до 65 лет менее известна, хотя оценки предполагают, что на эту возрастную группу приходится около 3% всех случаев. Хотя общее число растет по мере старения населения, в некоторых странах заболеваемость по возрасту снижается.

Болезнь Альцгеймера классифицируется в зависимости от того, когда она проявляется и является ли она наследственной. Болезнь Альцгеймера с ранним началом появляется в возрасте до 65 лет, но болезнь Альцгеймера с поздним началом составляет более 95% и появляется после 65 лет. Менделевское (обычно доминирующее) наследование характеризует семейную болезнь Альцгеймера, тогда как спорадическая болезнь Альцгеймера не имеет простой семейной связи. Из-за генетических мутаций почти все случаи ранней болезни Альцгеймера являются семейными, тогда как подавляющее большинство болезни Альцгеймера с поздним началом связано со спорадическими причинами. 

У 80% людей с синдромом Дауна к 65 годам развивается деменция. Синдром Дауна вызван трисомией хромосомы 21, которая содержит ген APP, и наличия трех копий этого гена достаточно для повышения уровня А. Тем не менее, более высокая вероятность получения состояния может быть частично связана с трипликацией других генов на хромосоме 21.

Спорадическая болезнь Альцгеймера часто вызвана сочетанием генетических и экологических факторов риска, наиболее распространенными из которых являются гипоперфузия и воспаление головного мозга. Травма, сепсис и воспаление, связанное с инфекцией, были связаны как с краткосрочными, так и с долгосрочными когнитивными нарушениями. Черепно-мозговое повреждение и переломы костей у пожилых людей были связаны с повышенным риском развития деменции. 

Сосудистые заболевания и деменция имеют тесную связь. Сердечно-сосудистые заболевания, такие как гипертония и сердечный приступ, и цереброваскулярные заболевания, такие как ишемия, связаны с повышенным риском болезни Альцгеймера. Плохое питание, ожирение, высокий уровень холестерина и сидячий образ жизни являются факторами риска развития сосудистых заболеваний и деменции. Плохое питание и высокий уровень холестерина могут вызвать метаболические нарушения как системно, так и в головном мозге, а также изменения уровня кислорода. Кроме того, диабет 2 типа почти удваивает заболеваемость деменцией. 

Болезнь Альцгеймера: генетика

Болезнь Альцгеймера является аутосомно-доминантным состоянием с почти полной пенетрантностью. Мутации в трех генах связаны с аутосомно-доминантным типом заболевания: ген AAP на хромосоме 21, пресенилин 1 (PSEN1) на хромосоме 14 и пресенилин 2 (PSEN2) на хромосоме 1. Увеличение производства и агрегации бета-амилоидного пептида может быть результатом мутаций APP. Мутации PSEN1 и PSEN2 вызывают накопление бета-амилоида, нарушая процессинг гамма-секретазы. Основная часть болезни Альцгеймера с ранним началом вызвана мутациями в этих трех генах, на которые приходится от 5% до 10% всех случаев.

Клинические проявления болезни Альцгеймера

Начальные симптомы часто ошибочно приписываются возрасту или стрессу. Обширное нейропсихологическое тестирование может выявить умеренные когнитивные нарушения за восемь лет до того, как человек будет соответствовать клиническим критериям диагностики болезни Альцгеймера. Эти ранние признаки могут повлиять даже на самые сложные повседневные задачи. Наиболее очевидным дефицитом является кратковременная потеря памяти, которая проявляется в виде трудностей с запоминанием ранее изученных знаний и неспособности выучить новый материал.

Тонкие проблемы с исполнительными навыками, такие как внимательность, планирование, гибкость и абстрактное мышление, а также дефицит семантической памяти (памяти значений и концептуальных отношений), потенциально могут быть симптомами болезни Альцгеймера на ранних стадиях. На этой стадии может наблюдаться апатия и отчаяние, при этом апатия остается самым стойким симптомом на протяжении всего заболевания. 

Доклиническая стадия заболевания также известна как легкое когнитивное нарушение. Это часто определяется как переходный период между нормальным старением и деменцией. Легкие когнитивные нарушения могут появляться с несколькими симптомами. Когда потеря памяти является наиболее заметной, она упоминается как амнестическое легкое когнитивное нарушение, и это обычно считается продромальной стадией болезни Альцгеймера. Амнестические легкие когнитивные нарушения более чем на 90% чаще связаны с болезнью Альцгеймера.

Сколько стадий у болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера прогрессирует в три стадии, с прогрессирующими когнитивными и функциональными нарушениями. Ранняя или легкая, средняя или умеренная, а также поздняя или тяжелая — это три стадии. Известно, что заболевание поражает гиппокамп, который связан с памятью и отвечает за начальные симптомы ухудшения памяти. Степень нарушения памяти увеличивается по мере продвижения заболевания.

Ранняя стадия:

Прогрессирующее ухудшение способности к обучению и памяти у пациентов с болезнью Альцгеймера в конечном итоге приводит к окончательному диагнозу. Более распространенными, чем проблемы с памятью, являются нарушения речи, исполнительной функции, восприятия (агнозия) и выполнения движений (апраксия). Болезнь Альцгеймера влияет не на все навыки памяти одинаково. Более старые воспоминания о жизни человека (эпизодическая память), изученные факты (семантическая память) и имплицитная память (знания организма о том, как выполнять задачи, например есть вилкой или пить из стакана) подвержены меньшему влиянию, чем более новые факты или воспоминания.

Речевые проблемы характеризуются в первую очередь снижением словарного запаса и снижением беглости слов, что приводит к общему обеднению разговорной и письменной речи. На этом этапе пациент с болезнью Альцгеймера, как правило, способен правильно формулировать фундаментальные мысли. 

Специфические трудности координации движений и планирования (апраксия) могут присутствовать при выполнении мелких двигательных задач, таких как письмо, наброски или одевание, хотя они часто не обнаруживаются. Люди с болезнью Альцгеймера часто могут продолжать выполнять многие виды деятельности отдельно по мере развития состояния, хотя им может потребоваться помощь или наблюдение за наиболее когнитивно требовательными действиями.

Средняя стадия:

Прогрессирующее ухудшение, наконец, препятствует независимости, и пациенты не могут выполнять большинство повседневных задач. Проблемы с речью возникают из-за трудностей с сохранением языка, что приводит к частым неправильным заменам слов (парафазиям). Способности к чтению и письму также ухудшаются. С течением времени и ухудшением болезни Альцгеймера сложные двигательные последовательности становятся менее скоординированными, увеличивая риск падения. Проблемы с памятью усиливаются на протяжении всей этой стадии, и человек может не узнать близких родственников. Долговременная память, которая ранее была неповрежденной, начинает ухудшаться.

Изменения в поведении и нейропсихиатрии становятся все более распространенными. Блуждание, раздражение и эмоциональная лабильность являются общими симптомами, которые могут привести к рыданиям, эпизодам непреднамеренной агрессивности или устойчивость к sundowning (старческое слабоумие, которое возникает после заката солнца) — еще одна возможность. 

Около 30% людей с болезнью Альцгеймера имеют иллюзорные ошибочные идентификации и другие бредовые симптомы. Испытуемые упускают из виду прогресс и ограничения своей болезни (анозогнозия). Может возникнуть недержание мочи. Эти симптомы вызывают стресс для семей и лиц, осуществляющих уход, который может быть облегчен путем перевода человека из домашнего ухода в другое учреждение долгосрочного ухода.

Заключительный этап:

Пациент полностью зависит от лиц, осуществляющих уход, на этой стадии, называемой поздней стадией или тяжелой стадией. Речь ограничена простыми предложениями или даже отдельными словами, что в конечном итоге приводит к полной афазии. Люди часто могут понимать и отвечать взаимностью на эмоциональные сигналы, несмотря на потерю способностей к разговорному языку. Хотя агрессия может сохраняться, чрезмерная апатия и усталость являются более распространенными симптомами. 

Люди, страдающие болезнью Альцгеймера, в конечном итоге не смогут самостоятельно выполнять даже самые фундаментальные обязанности; их мышечная масса и подвижность уменьшатся до такой степени, что они будут прикованы к постели и не смогут самостоятельно есть. Причиной смертности часто является внешняя проблема, такая как пролежневая инфекция или пневмония, а не сама болезнь.

Диагностика болезни Альцгеймера

Основные моменты диагностики включают всестороннюю историю и физическое обследование. Также важно получить анамнез от семьи пациента и лиц, осуществляющих уход, так как некоторые пациенты могут не знать о своем состоянии. Чтобы отличить деменцию от других разновидностей, крайне важно выявить начало и ранние симптомы. Важно получить точную оценку функциональных навыков, таких как фундаментальные и индивидуальные повседневные задачи.

Комплексное физическое обследование, включая полный неврологический осмотр и оценку психического статуса, требуется для оценки стадии заболевания и исключения других расстройств. В большинстве случаев тщательное клиническое обследование может дать достаточную точность диагностики.

Чтобы исключить другие расстройства, требуется тщательная неврологическая оценка. Неврологическое обследование часто является нормальным при болезни Альцгеймера.   Пациенты с болезнью Паркинсона, деменцией с тельцами Леви и ЧМТ с деменцией или без нее имеют аносмию. Пациенты с тяжелой болезнью Альцгеймера не проявляют латеральных симптомов. 

В конце концов они становятся немыми, не реагируют на словесные просьбы, остаются прикованными к постели и часто впадают в устойчивое вегетативное состояние. Обследование психического статуса должно оценивать концентрацию, внимание, недавнюю и отдаленную память, язык, зрительно-пространственное функционирование, практику и исполнительное функционирование.

Другие диагностические инструменты могут помочь в процессе диагностики, такие как:

• Обычные лабораторные тесты: общий анализ крови (ОАК), полная метаболическая панель (CMP), тиреотропный гормон (ТТГ), B12 обычно проверяются, чтобы исключить другие причины.
• КТ головного мозга:  Может проявляться церебральная атрофия и расширенный третий желудочек. 
• Анализ спинномозговой жидкости (СМЖ): может показать низкий уровень бета-амилоида и повышенных тау-белков, которые полезны при диагностике доклинической стадии. 
• Электроэнцефалография (ЭЭГ): обычно показывает генерализованное замедление без фокальных особенностей. Это диагностически полезно, но все же неспецифично. 
• Объемная МРТ: используется для правильной количественной оценки объемных изменений мозга и выявляет сокращение в медиальной височной доле при болезни Альцгеймера. Однако, поскольку сокращение гиппокампа также связано с нормальным возрастным ухудшением памяти, эффективность объемной МРТ для ранней диагностики болезни Альцгеймера сомнительна. Объемная МРТ еще не показала себя как ценный инструмент в диагностике болезни Альцгеймера.
• Генетическое тестирование: как правило, не рекомендуется при болезни Альцгеймера. Оно иногда используется в семьях с редким ранним началом болезни Альцгеймера.

Лечение болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера не имеет известного лечения. Существует только симптоматическая терапия. Для лечения болезни Альцгеймера одобрены две категории препаратов: ингибиторы холинэстеразы и частичные антагонисты N-метил D-аспартата (NMDA).

Ингибиторы холинэстеразы:

Ингибиторы холинэстеразы работают, повышая количество ацетилхолина в организме, который является нейротрансмиттером, используемым нервными клетками для общения друг с другом, и необходим для обучения, памяти и когнитивного функционирования. Три препарата в этой категории одобрены FDA для лечения болезни Альцгеймера: донепезил, ривастигмин и галантамин.

Донепезил эффективен на всех стадиях болезни Альцгеймера. Галантамин и ривастигмин лицензированы для использования в лечении деменции. Донепезил и галантамин являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы, которые действуют быстро и являются обратимыми. Ривастигмин является медленным, обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы. Из-за его однократной суточной дозы донепезил часто предпочтительнее других. Галантамин выпускается в форме таблетки два раза в день или капсулы с пролонгированным высвобождением один раз в день. Он не подходит для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или тяжелыми нарушениями печени. 

Наиболее распространенными побочными эффектами этих препаратов являются желудочно-кишечные проявления. Нарушения сна более распространены при применении донепезила. Из-за повышенного тонуса блуждающего нерва могут развиться брадикардия, проблемы с сердечной проводимостью и обмороки, и эти препараты противопоказаны лицам с тяжелыми нарушениями сердечной проводимости.

Частичный N-метил D-аспартат (NMDA): мемантин

Мемантин ингибирует NMDA-рецепторы и уменьшает накопление кальция в клетке. FDA одобрило его для лечения умеренной и тяжелой болезни Альцгеймера. Общие побочные эффекты включают головокружение, боли в теле, головные боли и запоры. Его можно комбинировать с ингибиторами холинэстеразы.

Также необходимо лечить тревогу, депрессию и психоз, которые распространены на средних и поздних стадиях болезни Альцгеймера. Из-за их антихолинергического действия следует избегать трициклических антидепрессантов. Нейролептики используются только при остром возбуждении, если пациент или лицо, осуществляющее уход, исчерпали все другие варианты. Однако их ограниченные преимущества должны быть сбалансированы с небольшим риском инсульта и смертности.

Дифференциальная диагностика деменции Альцгеймера

Дифференциальная диагностика деменции Альцгеймера включает псевдодеменцию, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию и дегенерацию лобно-височной доли. Другие расстройства, которые следует учитывать и исключать при оценке болезни Альцгеймера, включают возрастные нарушения памяти, злоупотребление алкоголем или наркотиками, дефицит витамина B12, пациентов на диализе, проблемы с щитовидной железой и полипрагмазию.

• Деменция с тельцами Леви:  Примерно 15% случаев деменции можно отнести к деменции с тельцами Леви. Кортикальные тельца Леви являются гистологическими аномалиями, обнаруженными у этих пациентов. Пациенты с деменцией с тельцами Леви имеют основные клинические признаки (флуктуирующее познание, зрительные галлюцинации, один или несколько симптомов Паркинсона с началом после развития когнитивного снижения), наводящие на размышления клинические признаки (расстройство поведения во время быстрого сна и тяжелая чувствительность к нейролептикам).

• Лобно-височная деменция:  На её долю приходится от 5% до 10% всех случаев деменции со средним возрастом начала 53 года, и она чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Лобно-височная деменция подразделяется на два типа: поведенческая вариация и языковой вариант. Расторможенность, апатия, потеря сострадания, стереотипные или навязчивые действия, гипероральность и снижение социального познания и исполнительных способностей необходимы для возможной диагностики поведенческого варианта. Языковой вариант имеет снижение языковых способностей. В дополнение к этим симптомам, доказательство генетической мутации или вовлечения лобной и височной доли на КТ / МРТ необходимо для вероятного диагноза. 

• Диализная деменция:  Диализная деменция является неврологическим последствием длительного диализа. Это может быть связано с сосудистыми проблемами (у диализных пациентов чаще бывает инсульт), метаболическими проблемами или самим диализом. Когда-то это было связано с токсичностью алюминия. Однако это уже не так из-за замены алюминийсодержащих веществ. 

Прогноз при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера почти всегда прогрессирует. Человек с диагнозом “болезнь Альцгеймера” в возрасте 65 лет имеет среднюю продолжительность жизни от 4 до 8 лет. Некоторые люди с болезнью Альцгеймера могут жить до 20 лет после появления первых симптомов. Пневмония является основной причиной смертности при болезни Альцгеймера.

Заключение

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции и хронического нейродегенеративного расстройства. Хотя были обнаружены некоторые дефекты причинных генов (например, мутации гена белка-предшественника амилоида) и факторы риска (например, возраст), фактический процесс, вызывающий болезнь Альцгеймера, остается неясным. 

Основными гистологическими признаками болезни Альцгеймера являются старческие бляшки, образованные внеклеточным отложением бета-амилоидного белка в сером веществе мозга и нейрофибриллярных клубках, вызванных внутриклеточным накоплением тау-белка. 

Наиболее распространенным признаком болезни Альцгеймера является кратковременная потеря памяти. Во время течения заболевания затрагиваются некоторые когнитивные навыки, такие как контроль внимания, рассуждение, ориентация и язык. Люди с болезнью Альцгеймера обычно могут поддерживать социальный фасад по мере развития состояния. 

Клиническое обследование используется для постановки диагноза, хотя иногда также используются нейропсихологическая оценка, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) и визуализация. В настоящее время нет радикального лечения. Ингибиторы холинэстеразы и антагонисты N-метил-D-аспартата (NMDA) могут быть использованы для лечения симптомов. Развитие болезни Альцгеймера чрезвычайно изменчиво. Средний период выживаемости после постановки диагноза колеблется от 3 до 10 лет.