Целиакии

Обзор

Целиакия, также известная как глютеновая спру или глютен-чувствительная энтеропатия, является хроническим пищеварительным заболеванием, характеризующимся неспособностью переносить глиадин, спирторастворимую часть глютена. Глютен — это белок, присутствующий в зернах, таких как пшеница, рожь и ячмень.

Когда пациенты с целиакией потребляют глиадин, развивается иммунологически обусловленная воспалительная реакция, вызывающая повреждение слизистой оболочки их кишечника и приводящая к неправильному пищеварению и нарушению всасывания питательных веществ.

 

Что такое целиакия?

Целиакия – это энтеропатия тонкой кишки. Это вызвано потреблением глютена в рационе уязвимых людей. Восприимчивость определяется генетикой. Болезнь является постоянной, и единственная терапия, доступная на данный момент, заключается в том, чтобы полностью избегать глютена.

Глиадин, спирторастворимая часть глютена, непереносима для пациентов с целиакией. Глютен — это белок, присутствующий в зернах, таких как пшеница, рожь и ячмень. Большинство больных глютеновой болезнью переносят овес, но за ними следует постоянно наблюдать. Когда люди с целиакией потребляют глиадин, иммунологически обусловленная воспалительная реакция повреждает слизистую оболочку их кишечника, что приводит к неправильному пищеварению и мальабсорбции.

Пациенты с целиакией могут иметь задержку развития, а также диарею. Некоторые люди, однако, имеют только незначительные симптомы или болезнь протекает бессимптомно.

 

Эпидемиология

Распространенность целиакии среди населения в целом составляет от 0,5% до 1%. За последние 10-20 лет выросли как реальная распространенность, так и выявляемость и диагностика. Чаще страдают люди с аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет 1 типа. Риск составляет один из десяти у родственников первой степени пациентов с целиакией.

Распространенность целиакии в Соединенных Штатах довольно низкая, около одного случая на 3000 человек. По оценкам, около 1% западного населения страдает этим заболеванием, однако у большинства больных целиакия не диагностируется.

Целиакия наиболее распространена в Западной Европе и Соединенных Штатах, хотя она становится все более распространенной в Африке и Азии. Женщины несколько более подвержены влиянию, чем самцы. Возрастное распределение пациентов с целиакией является бимодальным, причем первый достигает пика в 8-12 месяцев, а второй достигает пика в третьем-четвертом десятилетиях. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 8,4 года (диапазон, 1-17 лет)

Когда потребление глютена начинается в младенчестве, целиакия может стать очевидной. Симптомы целиакии могут сохраняться в младенчестве, если их не лечить, хотя они обычно исчезают к половому созреванию. Симптомы часто возвращаются в раннем взрослом возрасте, между третьим и четвертым десятилетиями жизни.

Примерно 20% пациентов с целиакией старше 60 лет. Внекишечные симптомы целиакии, такие как низкий рост, поведенческие проблемы, истощение и проблемы с кожей, распространены у подростков. Целиакия часто не диагностируется до тех пор, пока пациенту не исполнится сорок лет или старше.

 

Этиология

Симптомы целиакии вызваны повреждением энтероцитов в тонком кишечнике. Хроническое воспаление и потеря ворсинок являются общими признаками тонкой кишки во всей клинической картине.

Человек должен иметь HLA-доминантные гены DQ2 или DQ8. Состояние вызвано негативной реакцией иммунной системы на глютен, и одним из ключевых участвующих белков является антитело к тканевой трансглутаминазе. Однако было постулировано несколько предполагаемых путей, которые способствуют заболеванию. Гликопротеин глиадин (содержащийся в глютене) оказывает прямое вредное воздействие на энтероциты через увеличение производства IL-15. 

Некоторые исследования показывают, что желудочно-кишечные инфекции в детстве могут играть роль в развитии целиакии в более позднем возрасте. Это неудивительно, учитывая вовлеченный орган, но это также, вероятно, напрямую связано с тем фактом, что целиакия вызвана проблемой иммунной функции.

Целиакия часто диагностируется с использованием антител IgA к гладкомышечному эндомизию и тканевой трансглутаминазе. Тем не менее, только около 5% людей с целиакией испытывают дефицит этого иммуноглобулина.

 

Патофизиология

Целиакия имеет высокую наследственность. У родственников первой степени заболевание поражает около 10% населения.

Существует существенная связь между целиакией и двумя гаплотипами лейкоцитарного антигена человека (HLA) (DQ2 и DQ8). Представление пептида глиадина, полученного из глютена, который состоит из 33 аминокислот, для вспомогательных Т-лимфоцитов через молекулы HLA вызывает повреждение слизистой оболочки тонкой кишки. Воспалительный ответ опосредуется Т-хелперами. Эндогенная тканевая трансглутаминаза деамидат глиадин, превращая его в отрицательно заряженный белок с повышенной иммуногенностью. Целиакия характеризуется аутоантителами против трансглутаминазы 2 типа (TG2).

Тонкая кишка повреждается глиадином, белком, вырабатываемым из глютена. Возникает местное воспаление, и процесс приводит к разрушению крошечных кишечных ворсинок. Это повреждение, в свою очередь, приводит к снижению функционирования поверхности кишечника и мальабсорбции. 

Отсутствие питательного усвоения оказывает непосредственное влияние на пищеварительную систему, но также оказывает косвенное влияние на все системы организма. Это оказывает негативное влияние на общее состояние здоровья, именно поэтому целиакия может иметь признаки и симптомы практически в каждой системе организма, не только в желудочно-кишечном тракте.

 

Симптомы целиакии

Летаргия и диарея являются типичными симптомами, отсюда и термин глютеновая спру. Вздутие живота, дискомфорт или боль, рвота и запор являются некоторыми другими желудочно-кишечными симптомами. Отставание в развитии является важной особенностью истории в детстве, но необъяснимая потеря веса является сопоставимым симптомом в зрелом возрасте.

Рецидивирующие афтозные язвы во рту, железодефицитная анемия, атаксия, постоянные головные боли и задержка менархе являются симптомами систем, отличных от желудочно-кишечной системы. Некоторые акушерские проблемы, в том числе как преждевременные роды, ограничение роста и мертворождение, чаще встречаются у женщин с нелеченной целиакией.

Герпетиформный дерматит — это заболевание кожи, характеризующееся непереносимостью глютена, которое, как и энтеропатия, обычно реагирует на устранение глютена из рациона.

Внекишечные симптомы являются общими и могут включать:

• Анемия, вызванная недостатком витамина B12, фолата или железа
• Коагулопатия вызвана недостатком всасывания витамина К.
• Остеопороз
• Мышечная слабость, парестезии, судороги и атаксия являются примерами неврологических симптомов.

 

Физикальное обследование

Физический осмотр может выявить следующее:

• Выпуклый и тимпанический живот
• Доказательства потери веса
• Ортостатическая гипотензия
• Периферические отеки
• Экхимозы
• Гиперкератоз или герпетиформный дерматит
• Хейлоз и глоссит
• Признаки периферической нейропатии
• Симптом Хвостека или Труссо (наблюдается при дефиците кальция)

 

Целиакия может быть связана с различными аутоиммунными и идиопатическими заболеваниями, в том числе: 

• Герпетиформный дерматит (который, как единственное проявление, должен потребовать тестирования на целиакию); 
• Сахарный диабет 1 типа, 
• Тиреоидит Хашимото, 
• Селективный дефицит IgA, 
• Очаговая алопеция, 
• Болезнь Аддисона, 
• Заболевания соединительной ткани (в основном синдром Шегрена);
• Хромосомные заболевания (синдромы Дауна, Тернера и Уильяма); 
• Неврологические заболевания (мозжечковая атаксия, периферическая нейропатия, эпилепсия с затылочными кальцинатами и без них);
• Печеночные аутоиммунные заболевания (первичный билиарный холангит, 
• Аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит), и 
• Идиопатическая дилатационная кардиомиопатия

 

Тест на целиакию

Комбинация изменений слизистой оболочки, выявленных при биопсии двенадцатиперстной кишки, и серологического теста с положительным результатом (антитела против tTG, антиэндомизиевые антитела (EmA) и деамидированные антитела к пептиду глиадина (DGP)) является золотым стандартом для диагностики целиакии. Несмотря на достижения в области серологии, ни один тест на антитела, доступный в настоящее время, не дает 100% чувствительность и специфичность.

Серологические тесты часто используются для начала диагностической работы. Два протестированных антитела представляют собой антитела к тканевой трансглутаминазе (количественно измеренные с помощью иммуноферментного анализа или ИФА) и антиэндомизиальные антитела, которые часто сообщаются как отрицательные, умеренно положительные или положительные.

Следующим шагом и золотым стандартом для диагностики является биопсия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки; при целиакии это выявляет ворсинчатую атрофию. Очень важно, чтобы эти тесты проводились, пока пациент находится на безглютеновой диете.

Еще одним ценным тестом (HLA) является человеческий лейкоцитарный антиген. Целиакия была в значительной степени связана со специфическими генотипами HLA. Тестирование HLA может быть использовано для помощи в диагностике. Согласно совместным рекомендациям BSPGHAN и Celiac UK 2013 года, положительный серологический тест с положительным типированием HLA в контексте типичных симптомов может рассматриваться как подтверждение диагноза без необходимости биопсии.

Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) рекомендует проводить тестирование на антитела, особенно тестирование на иммуноглобулины. Хотя для подтверждения требуются биопсии, тест на антитела к антитканевой трансглутаминазе (IgA TTG) является лучшим начальным тестом на подозрение на целиакию; у детей в возрасте до 2 лет тест IgA TTG должен сочетаться с тестированием на IgG-деамидированные глиадиновые пептиды.

 

Лабораторные исследования:

• Поскольку целиакия распространена среди диабетиков 1 типа и людей с синдромом Дауна, необходимо правильное обследование.
• Гипокальциемия, гипокалиемия и метаболический ацидоз могут проявляться электролитами.
• Анемия, вызванная недостатком фолата, железа или витамина B12
• Протромбиновое время может быть продлено.
• Кал маслянистый и имеет неприятный запах.

Пациентов с глютеновой болезнью следует обследовать на различные нарушения, включая снижение плотности костной ткани. Пациенты, которые в настоящее время находятся на безглютеновой диете без предварительного тестирования, должны быть обследованы для определения возможности целиакии; генетическое тестирование и проблема глютена особенно полезны.

 

Радиология

Наблюдение за тонкой кишкой может указывать на облитерацию слизистой оболочки кишечника, расширение кишечника и флокуляцию бария.

 

Верхняя эндоскопия часто используется для подтверждения диагноза

Эндоскопия и биопсия

Верхняя эндоскопия с не менее чем 6 биопсиями двенадцатиперстной кишки считается золотым стандартом диагностики целиакии. Гистологически биопсия двенадцатиперстной кишки подразделяется на пять стадий:

• Стадия 0 - Нормальный
• Стадия 1 - Повышенный процент интраэпителиальных лимфоцитов (>30%)
• Стадия 2 - Повышенное присутствие воспалительных клеток и пролиферация клеток крипты с сохраненной ворсинчатой архитектурой
• Стадия 3 - Легкая (А), умеренная (В) и субтотальная (С) ворсинчатая атрофия
• Стадия 4  - Общая гипоплазия слизистой оболочки

 

Биопсия двенадцатиперстной кишки

Морфологическая оценка биопсии двенадцатиперстной кишки по-прежнему имеет решающее значение для подтверждения диагноза целиакии. Гистология до сих пор считается «золотым стандартом» диагностики целиакии. Однако в последние годы гистологические критерии целиакии резко изменились, с добавлением умеренной ворсинчатой атрофии и незначительных поражений (определяемых изолированным увеличением IEL) в качестве вероятных проявлений повреждения кишечника, связанного с глютеном.

В настоящее время рекомендуется четыре биопсии на второй двенадцатиперстной кишке и две биопсии на луковице. Ориентация образцов биопсии с использованием фильтров Millipore из ацетата целлюлозы является основным компонентом для точной оценки. Согласно классификации Marsh, которая в настоящее время используется во всех референс-центрах для диагностики целиакии, различные формы связанных с целиакией поражений слизистой оболочки кишечника можно разделить на пять фаз.

Поражения типа 1 и типа 2, определяемые увеличением IEL (с гиперплазией крипты или без нее) и нормальных ворсинок, согласуются, но не специфичны для целиакии. Минимальные поражения кишечника в сочетании с положительными анти-тТГ и ЭмА указывают на возможность развития целиакии.

В большинстве случаев минимальные поражения вызваны другими факторами, такими как пищевая аллергия (например, белки коровьего молока), болезнь Крона, лимфоцитарный колит, бактериальные и паразитарные кишечные инфекции, такие как лямблии, общий переменный иммунодефицит, избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике, нестероидные противовоспалительные препараты и инфекция Helicobacter pylori.

 

Лечение

Всем больным целиакией рекомендуется придерживаться безглютеновой диеты. Это соблюдение лучше всего достигается с помощью профессионалов, таких как диетолог. Как правило, симптомы улучшаются в течение нескольких дней или недель после начала безглютеновой диеты. Людям, организм которых не реагирует на лечение, требуется повторная оценка их диагноза, а также оценка их приверженности диете.  Серологическое тестирование может быть использовано для определения соответствия. Несоблюдение может быть непреднамеренным у кого-то, кто все еще потребляет глютен, не осознавая этого.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило стандарты, которые предоставляют стандартизированные определения маркировки пищевых продуктов «без глютена», чтобы помочь в удалении глютена из рациона. Согласно этим правилам, продукты под брендом «без глютена» должны содержать менее 20 частей глютена на миллион. Европейский союз и Канада приняли аналогичные критерии.

Овес может быть вновь введен в рацион пациентов с целиакией после начального периода воздержания. Эти люди должны внимательно следить за симптомами рецидива. Чтобы обеспечить полное соблюдение, врач и диетолог должны часто и тщательно индоктринировать пациента.

Другие тесты включают изучение эффекта мальабсорбции (из-за целиакии). Полный анализ крови, запасы железа, фолат, ферритин, витамин D и другие жирорастворимые уровни витаминов, а также минеральная плотность костной ткани могут быть исследованы.

Ведение людей с положительной серологией, но без аномальных результатов на дуоденальной биопсии двенадцатиперстной кишки является спорным. Есть несколько случаев, когда диагноз неоднозначен. Несмотря на то, что в крошечной биопсии кишечника не было обнаружено никаких изменений, некоторые люди страдают от соответствующих симптомов. Существует также серонегативная целиакия.

Это название относится к обстоятельству, при котором, несмотря на типичные симптомы, нет серологических доказательств заболевания, но значительная ворсинчатая атрофия при биопсии двенадцатиперстной кишки.

Безглютеновая диета в настоящее время является единственной одобренной терапией целиакии. Это оказывает огромное влияние на жизнь тех, кто пострадал, и это может быть трудно поддерживать. Продолжаются исследования по недиетической терапии, которая может позволить пациентам с целиакией переносить глютен.

Иммуномодуляторы являются одним из ключевых направлений исследований в этой области. Другие методы лечения, такие как прививки или потребление лекарств, которые изменяют токсичность глютена, также исследуются. Тем не менее, ни один из них не прогрессировал до такой степени, чтобы быть предложенным или разрешенным для такого лечения.

 

Кортикостероиды

Небольшой процент пациентов с целиакией не реагируют на безглютеновую диету. Кортикостероиды могут помогать некоторым резистентным людям. Другие сопутствующие заболевания, такие как лимфомы тонкой кишки, должны быть проверены у лиц, которые не реагируют на кортикостероиды.

 

Дифференциальная диагностика

• Бактериальный гастроэнтерит
• Болезнь Крона
• Лямблии
• Синдром раздраженного кишечника
• Мальабсорбции
• Вирусный гастроэнтерит

 

Прогноз

Пациенты, которые получают правильную диагностику и терапию, имеют отличный прогноз. К сожалению, придерживаться безглютеновой диеты чрезвычайно сложно, и рецидивы распространены. Некоторые люди могут не реагировать на безглютеновую диету или кортикостероиды, и в результате их качество жизни страдает.

 

Заболеваемость/смертность

Хотя целиакия редко приводит к летальному исходу, это тяжелая и часто изнурительная болезнь, вызывающая расстройство желудка и мальабсорбцию, поражающая несколько систем органов.

Пациенты с целиакией чаще развивают такие проблемы, как лимфомы и аденокарциномы желудочно-кишечного тракта. Беременные женщины, не получающие лечения, более склонны к выкидышу и рождению ребенка с врожденной аномалией.

Когда глютеновая болезнь ограничивает усвоение пищи в детстве, когда питание важно для роста и развития, результатом обычно является низкий рост. Симптомы мальабсорбции целиакии могут включать одно или несколько из следующих:

• Хроническая диарея
• Стеатореи
• Вздутие живота или судороги
• Метеоризм
• Потеря веса
• Утомление
• Анемия
• Кровоточащий диатез
• Остеопения
• Судорожные расстройства
• Задержка роста

 

Осложнения

В долгосрочной перспективе существует риск развития лимфом и аденокарцином тонкой кишки.

У беременных женщин может случиться выкидыш или родиться ребенок с врожденными пороками развития. Дети могут родиться низкорослыми и отстающими в развитии.

Неспособность усваивать питательные вещества может привести к следующему:

• Остеопения
• Кровоточащий диатез
• Задержка роста
• Анемия
• Недостаточная выносливость при физических нагрузках
• Судороги
• Гипоспленизм

 

Рефрактерная целиакия

На РЦ приходится около 10% всех случаев ОАКР и 1–1,5% от общего числа случаев целиакии. По крайней мере, после года интенсивной безглютеновой диеты этот синдром характеризуется симптомами мальабсорбции, потерей массы тела и диареей, а также хронической атрофией ворсинок, что подтверждается отрицательными серологическими исследованиями целиакии. Прежде чем рассматривать рефрактерную целиакию, клиницисты должны исключить другие, более распространенные объяснения постоянных признаков и симптомов целиакии, как было задокументировано ранее.

Рефрактерная целиакия далее классифицируется на две категории: первичный и вторичный, в зависимости от того, испытывали ли пациенты симптоматический ответ с начала рефрактерной целиакии или возвращение симптомов после более или менее длительного времени восстановления.

 

Последующее наблюдение за целиакией у взрослых

После того, как целиакия была идентифицирована, клиницисты и пациенты должны договориться о четко определенном подходе к последующему наблюдению. Первый контрольный визит обычно назначается в течение 6 месяцев после постановки диагноза, а затем каждые 12–24 месяца (каждые 3–6 месяцев при возникновении осложнений) достаточно, чтобы подтвердить соблюдение безглютеновой диеты, исключить возникновение аутоиммунных заболеваний и метаболических изменений, и, самое главное, позволить раннюю диагностику любых осложнений.

Последующие анализы крови должны включать общий анализ крови, анти-tTG IgA (или IgG в случае дефицита IgA), тиреотропный гормон, антитиреопероксидазу, антитиреоглобулин, ферритин, фолат, витамин D3, трансаминазы и метаболический профиль. Чтобы исключить наличие показателей, прогностических аутоиммунных расстройств, связанных с целиакией, первоначальное наблюдение должно включать тест на антинуклеарные антитела и неорган-специфические аутоантитела.

Если тест на антинуклеарные антитела выявляет высокий титр, а также экстрагируемое антигенное антитело положительное, эта информация может быть использована для изучения других аутоиммунных заболеваний, связанных с целиакией, таких как первичный билиарный холангит и синдром Шегрена.

Сканирование плотности костной ткани у взрослых должно проводиться после 12-18 месяцев безглютеновой диеты и повторяться на регулярной основе только в случае аномалии или при наличии других показаний. Субъекты с остеопенией должны лечиться добавками кальция и витамина D, тогда как субъекты с остеопорозом должны лечиться бисфосфонатами, если это необходимо.

Чрезмерное потребление диетических продуктов с высоким содержанием растительных жиров (рапсовое, пальмовое и кокосовое масло), которые обычно содержатся в  безглютеновой диете, может привести к увеличению массы тела. В результате, диетическое консультирование рекомендуется на протяжении всего последующего наблюдения, чтобы избежать метаболических проблем, таких как стеатоз печени. С другой стороны, пациенты, начинающие безглютеновую диету, должны быть обследованы с помощью УЗИ брюшной полости, чтобы исключить аномалии селезенки.

 

Заключение 

Число случаев целиакии увеличилось в течение предыдущих трех десятилетий. На самом деле, состояние часто ошибочно диагностируется как синдром раздраженного кишечника, в результате чего диагноз задерживается на месяцы или годы. Целиакия может привести к серьезным проблемам, если ее не лечить, что требует междисциплинарного командного подхода к диагностике и лечению. Большинство пациентов сначала обращаются к практикующей медсестре, педиатру или врачу первичной медико-санитарной помощи с симптомами диареи и дискомфорта в желудке.

При подозрении на заболевание следует обратиться к гастроэнтерологу. Пациентов обычно лечат амбулаторно после установления состояния. Медсестры имеют решающее значение в наблюдении за этими пациентами на предмет проблем и соблюдения диеты. Настоятельно рекомендуется консультация по питанию, поскольку эти пациенты должны понимать важность безглютеновой диеты.

Кроме того, дети должны быть проверены на задержку роста развития и неспособность к процветанию.

Поскольку целиакия может поражать несколько органов в организме, в некоторых национальных рекомендациях рекомендуется межпрофессиональный подход к ее лечению. Согласно новым данным, эти люди могут быть склонны к высокой распространенности переломов, поэтому следует проводить сканирование костей.

Междисциплинарный подход к терапии имеет важное значение для комплексного управления питанием. Медсестра должна следить за пациентами,  резистентными к терапии, поскольку им могут потребоваться кортикостероиды. Кроме того, весь медицинский персонал, который ухаживает за пациентами с целиакией, должен быть проинформирован о том, что болезнь может в конечном итоге привести к лимфомам и аденокарциномам кишечника. Кроме того, целиакия связана с психическим расстройством, грустью и бесплодием.