Опухоли надпочечников

Дата последнего обновления: 25-Apr-2023

Первоначально написано на английском языке

Опухоли надпочечников

Надпочечник - это эндокринный орган, который выполняет две задачи. Наружная кора надпочечников выделяет стероидные гормоны, такие как кортизол и минералокортикоиды (альдостерон и андроген), а также глюкокортикоиды, такие как кортизол. Глюкокортикоиды участвуют в метаболизме углеводов, белков и жиров. Минералокортикоиды необходимы для поддержания баланса натрия (Na) и калия (K), а также гомеостаза жидкости. 

Для выживания необходимы глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Катехоламины вырабатываются внутренним мозговым слоем надпочечников (дофамин, адреналин и норадреналин).

Образование надпочечников - это часто встречающаяся опухоль в надпочечнике. Хотя большинство образований являются доброкачественными, когда пациент приходит с гиперкортизолизмом, следует подумать о раке надпочечников. Иногда образования в надпочечниках обнаруживаются при обычном обследовании.

Эти образования могут быть классифицированы как функциональные (секретирующие гормоны) или немые (не секретирующие гормоны) (доброкачественные или злокачественные). Менее 1% этих опухолей в целом являются злокачественными.

 

Эпидемиология опухолей надпочечников

Эпидемиология опухолей надпочечников

По данным Управления по изучению редких заболеваний Национального института здравоохранения, в Соединенных Штатах насчитывается менее 200000 случаев адренокортикальной карциномы, при этом заболеваемость в мире составляет от 0,5 до 2 на миллион, а в США - 0,72 на миллион. 

Ежегодно адренокортикальная карцинома является причиной 0,2 процента всех смертельных случаев в США. Она появляется у взрослых на четвертом и пятом десятилетиях жизни; тем не менее, она также появляется у детей в возрасте до пяти лет. Женщины подвержены этому заболеванию чаще, чем мужчины (соотношение женщин и мужчин составляет от 2,5 до 3 к 1).  

В 1996 году при анализе факторов риска было показано, что курение сигарет и прием оральных контрацептивов связаны с развитием адренокортикального рака (АКР).

 

Патофизиология опухолей надпочечников 

Патофизиология опухолей надпочечников 

Несколько молекулярных изменений, включая инактивацию генов-супрессоров опухолей и активацию различных различных онкогенов, мутаций ДНК и эпигенетических модификаций, были вовлечены в развитие адренокортикальной карциномы в последние десятилетия. Крупномасштабные изменения в экспрессии генов, хромосомные аномалии, такие как хромосомные усиления, потери и гетерозиготность, метилирование ДНК и дисрегуляция микроРНК (миРНК), приводят к чрезмерной экспрессии этих последовательностей на уровне генома.

Первоначально наследственные нарушения, предрасполагающие к АКК, позволили выявить сигнальные пути, вовлеченные в патофизиологию опухолей надпочечников. В частности, путь Tp53 и сверхэкспрессия IGF-II. У 50-80% младенцев с АКК генетической этиологией являются зародышевые аномалии в пути Tp53.  

Частота возникновения зародышевых мутаций TP53 в АКК у взрослых составляет от 3% до 7% в общей группе населения. Однако более половины взрослых пациентов с АКК имеют соматические мутации TP53 в опухолевой ткани или потерю гетерозиготности в гене TP53, а TP53-мутированные опухоли связаны с агрессивным фенотипом.

 

Гистопатология опухолей надпочечников

Гистопатология опухолей надпочечников

Большие размеры с неровными границами, инвазия в окружающие ткани и наличие отдаленных метастазов — все это характерные признаки адренокортикального рака. Цвет поверхности опухоли варьирует от коричневого до оранжевого и желтого, в зависимости от количества липидов в клетках.  

Наличие некроза обычно всегда очевидно. Важно отметить, что для АКК характерна инвазия опухоли в капсулу, внепочечные мягкие ткани или прямая инвазия в лимфатические каналы/кровеносные сосуды. Однако, поскольку эти маркеры являются очень общими и обычно отсутствуют на ранних стадиях заболевания, бывает трудно отличить АКК от доброкачественных опухолей надпочечников.  

Гистопатологическая схема классификации адренокортикальных опухолей, состоящая из девяти критериев, основана на следующем:

  • Ядерный класс (III или IV)
  • Высокая частота митозов (более пяти митозов на 50 поле высокой мощности) 
  • Наличие атипичных митозов
  • Процент прозрачных клеток (меньше или равен 25% опухоли)
  • Диффузная архитектура
  • Микроскопический некроз
  • Венозная инвазия
  • Синусоидальная инвазия
  • Капсульная инвазия
  • Наличие более трех и более признаков соответствует с адренокортикальной карциномой.

Несмотря на широкое применение, плохо дифференцированную АКК все еще можно принять за почечно-клеточную карциному, мелкоклеточную карциному легкого, меланому или гепатоцеллюлярную карциному. Чтобы отличить кортикальную карциному от аденомы, в предыдущем издании ВОЗ были представлены многочисленные методы диагностики.

Современная классификация ВОЗ признает определенные гистологические вариации в дополнение к традиционному адренокортикальному раку. Онкоцитарные, миксоидные и саркоматоидные карциномы - это три типа, в порядке убывания частоты. Саркоматоидные карциномы и миксоидные карциномы надпочечника встречаются редко.  

Строма миксоидной карциномы содержит много внеклеточного муцина. Отсутствие кортикальной дифференцировки заметно при саркоматоидном раке. В раке может присутствовать обычная зона кортикальной карциномы (двухфазный). Когда обычная зона кортикальной карциномы является монофазной, саркоматоидную карциному следует отличать от забрюшинной саркомы, поражающей надпочечник.

Основным типом клеток при онкоцитарной карциноме надпочечников является онкоцит, который представляет собой клетку с плотной, гранулированной цитоплазмой, связанной с накоплением митохондрий и эндоплазматического ретикулума. Адренокортикальные карциномы могут быть классифицированы как низкосортные или высокосортные в зависимости от частоты митозов.  

 

Причины опухолей надпочечников

Причины опухолей надпочечников

Адренокортикальные карциномы могут развиваться самостоятельно или как часть семейного онкологического синдрома. Хотя молекулярные пути, вызывающие канцерогенез, хорошо известны при многих наследственных заболеваниях, молекулярная патофизиология спорадических АКК определена менее четко. Кроме того, большинство случаев АКК, по-видимому, носят эпизодический характер.  

Хотя адренокортикальная гиперплазия, по-видимому, является поликлональным процессом, большинство адренокортикальных опухолей, будь то доброкачественные или злокачественные, являются моноклональными поражениями, что указывает на то, что генетические мутации в определенных геномных локусах могут играть роль в канцерогенезе надпочечников.

Была предложена многоступенчатая прогрессия опухолевого генеза на основе генов, которые, как известно, связаны с наследственными опухолевыми синдромами, описанными ниже:

Синдром Ли-Фраумени:

Это онкологическое заболевание, вызванное мутацией зародышевой линии в гене TP53 на хромосоме 17p13. Рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, лейкемия и адренокортикальная карцинома возможны у пациентов. Варианты этого заболевания могут возникать у детей со спорадическими мутациями АКК и зародышевой линии p53, которые не имеют типичного фона синдрома Ли-Фраумени.

Семейный аденоматозный полипоз (САП) или синдром Гарднера: 

Который представляет собой мутацию гена аденоматозной полипозной палочки (АПП), расположенного на хромосоме 5q21, характеризуется многочисленными полипами толстой кишки и повышенным риском развития ранних карцином толстой кишки. 

САП также связан с пигментными поражениями сетчатки, десмоидными опухолями, остеомами, аденомами/карциномами щитовидной железы и рядом других злокачественных опухолей. Адренокортикальные опухоли, включая нефункциональную узловатую гиперплазию, кортизол-продуцирующие аденомы (КПА) и АКК, поражают от 7 до 13% пациентов с САП.

Синдром Беквита-Видемана (СБВ):

Отличается генетическими и эпигенетическими событиями, связанными с ингибитором циклин-зависимой киназы и инсулин-фактором роста II (IGF-II), что приводит к нарушениям роста, висцеромегалии (макроглоссия, гемигиперплазия), порокам развития (дефект стенки, пупочная грыжа) и предрасположенности к эмбриональным злокачественным опухолям.

АКК является частью спектра опухолей СБВ, который также включает опухоль Вильмса, гепатобластому, рабдомиосаркому и нейробластому. Общий риск образования опухолей у детей составляет 7,5%; большинство опухолей возникает в первые 8-10 лет жизни.

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа:

При этом заболевании имеется аберрантный генетический локус в 11q13, где дефектный ген MEN1 производит дефектный белок-супрессор опухоли, называемый белком Menin. Пациент предрасположен к злокачественным опухолям паращитовидной железы, гипофиза, эндокринной поджелудочной железы и адренокортикальной карциноме, особенно адренокортикальной карциноме, из-за аберрантной функции этого белка.

 

Виды опухолей надпочечников 

Виды опухолей надпочечников

Рак надпочечников делится на два класса в четвертом издании классификации эндокринных раковых заболеваний Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая была выпущена в 2017 году. Опухоли коры надпочечников относятся к первой категории, тогда как опухоли медуллы надпочечников и экстраадреналовых параганглиев - ко второй.  

Важность генетики при кортикальной карциноме надпочечников и феохромоцитоме/параганглиоме, а также включение нескольких необычных злокачественных новообразований коры надпочечников и медуллы надпочечников является основополагающим аспектом классификации ВОЗ.

 

Опухоли коры надпочечников

Опухоли коры надпочечников

Адренокортикальная аденома:

Адренокортикальные аденомы являются чрезвычайно распространенными доброкачественными злокачественными опухолями коры надпочечников (встречаются у 1-10 процентов людей при вскрытии). Это не то же самое, что адренокортикальные "узелки", которые не являются истинными новообразованиями.

Адренокортикальные аденомы редко встречаются у лиц в возрасте до 30 лет и встречаются одинаково у обоих полов. Эти новообразования имеют двойное клиническое значение. Во-первых, в связи с более широким использованием компьютерной и магнитно-резонансной томографии в различных областях медицины, в последние годы они все чаще обнаруживаются как случайные образования. Это может потребовать дорогостоящего дополнительного тестирования и инвазивного лечения, чтобы исключить вероятность раннего адренокортикального рака.

Во-вторых, небольшой процент адренокортикальных аденом (около 15%) являются «функциональными», что означает, что они вырабатывают глюкокортикоиды, минералкортикоиды и / или половые стероиды, что приводит к эндокринным нарушениям, таким как синдром Кушинга, синдром Конна (гиперальдостеронизм), женская вирилизация или мужская феминизация. Функциональные адренокортикальные аденомы могут быть удалены хирургическим путем.

 

Адренокортикальная карцинома:

Адренокортикальная карцинома (АКК) - это редкая, агрессивная злокачественная опухоль клеток коры надпочечников, которая может поражать как детей, так и взрослых. Многие АКК являются «функциональными», вырабатывают стероидные гормоны и вызывают эндокринную дисфункцию, подобную той, которая наблюдается при многих адренокортикальных аденомах.

Большинство адренокортикальных карцином не выявляются до тех пор, пока они не станут достаточно большими из-за их расположения глубоко в забрюшинном пространстве. Они обычно инвазируют крупные вены, такие как почечная вена и нижняя полая вена, а также метастазируют в легкие и другие органы через лимфатическую систему и кровь.  

 

Опухоли медуллы надпочечников

Опухоли медуллы надпочечников

Медулла надпочечников расположена в центре каждого надпочечника и состоит из нейроэндокринных (хромаффинных) клеток, которые производят и выделяют эпинефрин (адреналин) в кровь в ответ на активность симпатической нервной системы. Два наиболее распространенных вида рака, развивающихся из мозгового слоя надпочечников, - это нейробластома и феохромоцитома. Обе опухоли могут развиваться и из других мест, не связанных с надпочечниками, в частности, из параганглиев симпатической цепи.

Нейробластома:

Нейробластома - это агрессивная злокачественная опухоль из незрелых нейробластных клеток (нейронных предшественников), которая является одной из наиболее распространенных детских злокачественных новообразований, средний возраст диагностирования которой составляет два года. Нейробластома надпочечника обычно проявляется как быстро растущая опухоль брюшной полости.

Несмотря на то, что на момент постановки диагноза опухоль часто мигрирует в отдаленные области тела, этот рак уникален тем, что многие случаи заболевания хорошо поддаются лечению, когда распространение ограничивается печенью, кожей и/или костным мозгом (стадия ИВС). Ганглионевробластома и ганглионейрома - родственные, но менее злокачественные опухоли, состоящие из более развитых клеток мозга.

Нейробластические опухоли часто образуют большое количество метаболитов катехоламиновых гормонов, таких как ванилилманделиновая кислота (ВМК) и гомованилиновая кислота, и могут вызывать тяжелую водянистую диарею, вырабатывая вазоактивный кишечный пептид.

Феохромоцитома:

Феохромоцитома - это опухоль, состоящая из клеток, которые напоминают хромаффинные клетки медуллы надпочечников взрослого человека. Феохромоцитомы могут возникать спонтанно или быть связаны с наследственным онкологическим синдромом, таким как множественная эндокринная неоплазия (MEN) типов IIA и IIB, нейрофиброматоз типа I или синдром фон Хиппеля-Линдау.

Только 10% феохромоцитом надпочечников являются злокачественными, остальные - доброкачественные опухоли. Наиболее клинически значимым признаком феохромоцитомы является склонность к выработке значительного количества катехоламиновых гормонов эпинефрина (адреналина) и норэпинефрина.

Инциденталомы:

Инциденталома надпочечников – это опухоль, обнаруженная случайно при отсутствии клинических признаков или подозрений. Это распространенный неожиданный результат, обнаруженный при компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или ультразвуковом исследовании.

 

Признаки и симптомы опухолей надпочечников

Признаки и симптомы опухолей надпочечников

Адренокортикальная карцинома может проявляться тремя способами. Примерно одна треть пациентов поступает с симптомами гормонального избытка, еще одна треть - с неспецифическими симптомами, а другая треть обнаруживается случайно при проведении визуализации по поводу других медицинских проблем.

Плетора (округлое лицо), сахарный диабет, остеопороз, фиолетовые полосы на брюшной стенке, мышечная слабость, ожирение туловища и мышечная атрофия - все это симптомы гиперкортицизма (синдром Кушинга). Избыток глюкокортикоидов может вызвать гипокалиемию и гипертонию. Злокачественные опухоли надпочечников обычно проявляются гиперкортизолизмом, быстро нарастающей мышечной слабостью и тяжелой мышечной слабостью.

Мужское облысение, вирилизация, гирсутизм и нарушения менструального цикла являются симптомами гиперандрогении. Избыточная выработка эстрогена наблюдается у 1 до 3% пациентов. При избыточной выработке эстрогена у мужчин развивается синдром феминизации, который включает импотенцию, снижение либидо, уменьшение яичек и гинекомастию.

Примерно у половины пациентов с гормональным избытком также отмечается гиперкортизолизм и гиперандрогенизм. Мужчинам с изолированным гиперандрогенизмом часто ставят неправильный диагноз.

В результате автономной секреции альдостерона может развиться гипертония и гиперкалиемия. У детей чаще, чем у взрослых, развивается адренокортикальная карцинома (в 90 процентах случаев). Большинство этих опухолей вырабатывают андрогены, вызывая раннее половое созревание и вирилизацию.

Хотя паранеопластические симптомы встречаются редко, гипогликемия, связанная с опухолью и опосредованная ИФР-2, известная как синдром Андерсона, широко распространена. Лейкоцитоз, полицитемия и гиперренинемический гиперальдостеронизм могут быть вызваны опухолевыми хемокинами. Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии являются дополнительными симптомами АКК.

Местное развитие опухоли, дискомфорт в желудке или боку, ранняя сытость и полнота живота являются неспецифическими симптомами. На момент постановки диагноза опухоль обычно имеет размер от 10 до 13 см. Небольшой процент пациентов имеют опухоли размером менее 6 см.

Нефункциональные опухоли часто больше, чем функциональные, и значительный процент из них обнаруживается случайно при визуализации брюшной полости или грудной клетки по другим причинам. Некоторые люди с нефункциональными опухолями протекают бессимптомно до появления признаков или симптомов метастатического заболевания (например, желтухи, боли в костях). Наиболее частыми местами метастазирования являются легкие (40 % - 80 %), печень (40 % - 90 %) и кости (40 % - 90 %) (5 % - 20 %).

 

Как диагностируются опухоли надпочечников?

диагностированы опухоли надпочечников

Пациентам необходимо провести базовую метаболическую панель (электролиты, глюкоза, АМК, тест функции печени) и полный анализ крови. Магнитно-резонансная томография (МРТ) или компьютерная томография (КТ) таза и брюшной полости, а также КТ грудной клетки должны быть выполнены как часть процесса стадирования. Другое клиническое подозрение должно привести к рассмотрению другого визуализирующего теста (например, сканирование костей для выявления скелетных метастазов).

Биохимическое обследование

Кортизол, минералокортикоиды, андрогены и эстрогены измеряются в крови и моче в рамках биохимического обследования.

Европейская сеть по изучению опухолей надпочечников рекомендует провести предоперационное гормональное обследование, чтобы исключить вероятный АКК.  Рекомендуется базальный кортизол, АКТГ, ДГЭА, 17-гидроксипрогестерон, тестостерон, андростенедион и эстрадиол, а также тест на подавление дексаметазона и свободный кортизол в моче. Недавно выяснилось, что некоторые АКК, которые ранее считались несекретирующими, могут вырабатывать некоторые метаболиты стероидов в моче.

Уровень гормонов в крови или гормональные симптомы у людей с адренокортикальной карциномой не связаны с ростом опухоли.

Когда производство стероидных гормонов не очевидно, рекомендуется исключить феохромоцитому в дополнение к показателям стероидных гормонов. Феохромоцитома диагностируется путем определения уровня метанефринов и норметанефринов в моче или плазме крови в течение 24 часов.

Процедура визуализации

Инциденталома надпочечников - это ранее не выявленная опухоль надпочечников, обнаруженная во время поперечной визуализации по другой причине. Адренокортикальные карциномы часто имеют диаметр более 6 см. Размер опухоли повышает вероятность того, что она злокачественная. Опухоли размером более 4 см имеют чувствительность 97% и специфичность 52%, тогда как опухоли размером более 6 см имеют чувствительность 91% и специфичность 80%.

Однако небольшой процент мелких образований (менее 4 см в диаметре) может быть злокачественным. может оказаться злокачественным. Доброкачественные аденомы, с другой стороны, составляют 65% образований менее 4 см и 18% образований более 6 см. Из-за внутреннего кровотечения, некроза и кальцификации адренокортикальный рак имеет изменчивый вид с частым неоднородным усилением. Визуализация может потенциально выявить метастазы в легких, лимфатических узлах или печени. Возможно распространение на почечную вену и/или нижнюю полую вену, а также на соседние органы.

Перед операцией всем пациентам с АКК необходимо провести КТ грудной клетки для выявления легочных метастазов. В настоящее время ни один метод визуализации не позволяет классифицировать локализованное образование надпочечника как АКК. Если есть подозрение на АКК, необходимо провести КТ брюшной полости. В случае, если масса надпочечника имеет плотность >10UH, вымывание контрастного вещества может быть использовано для дифференциации доброкачественных поражений надпочечников от АКК.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с фтордезоксиглюкозой (ФДГ) и метомидатом (МТО) полезна для подтверждения диагноза злокачественного поражения или установления опухоли адренокортикального происхождения. АКК обычно представляет собой неоднородное и большое образование с интенсивным поглощением ФДГ, превышающим фон печени. 

 

Как можно лечить опухоли надпочечников?

Лечение опухолей надпочечников

Из-за своей многочисленной эндокринной активности адренокортикальная карцинома представляет собой уникальную проблему лечения. Общих стандартов не существует из-за редкости адренокортикальных карцином и ограниченного клинического ряда.

Консенсусное мнение экспертов, полученное в медицинских институтах, специализирующихся на лечении АКК, влияет на текущую практику. В настоящее время наиболее практичной стратегией лечения АКК является тотальное иссечение опухоли. Цель адъювантной терапии - снизить частоту рецидивов. 

Естественная история рецидивов после операции неизвестна, хотя даже при тотальной резекции частота местных рецидивов колеблется от 19 до 34 процентов в зависимости от стадии опухоли. В связи с этим широко распространена адъювантная терапия после операции, которая включает использование митотана и облучение опухоли.

Лечение прогрессирующего АКК должно рассматриваться как паллиативное. Эта терапия включает в себя как повышение качества жизни пациента с помощью необходимых мер (например, обезболивание, предотвращение переломов, вызванных костными метастазами, и достаточный контроль гормональных симптомов), так и снижение негативных эффектов антинеопластического лечения.

 

Послеоперационный и реабилитационный уход

Послеоперационный и реабилитационный уход

Работа с последующими действиями не является хорошо стандартизированной.  Однако, поскольку адренокортикальные карциномы являются агрессивными опухолями, пациенты должны наблюдаться каждые три месяца после терапии. Когда пациент достигает периода без рецидивов в 2-3 года, период наблюдения может быть продлен до каждых шести месяцев в течение пяти лет.  

После пяти лет безрецидивной выживаемости наблюдение может проводиться каждые 1-2 года, потому что, хотя и редко, у некоторых людей может возникнуть поздний рецидив. Пациенты должны сдать анализ на гормоны, пройти полное визуализационное обследование, включая КТ грудной клетки и брюшной полости, и тщательный физический осмотр.  

 

Прогноз развития опухолей надпочечников

Прогноз развития опухолей надпочечников

Прогноз адренокортикальной карциномы ранее был весьма неблагоприятным. В прошлом средняя общая выживаемость пациентов с адренокортикальной карциномой составляла 14,5 месяцев при 5-летней смертности от 75 до 90%.

Медиана общей выживаемости при метастатическом заболевании (стадия IV) на момент постановки диагноза, по имеющимся данным, составляла менее одного года. Из тех, кто прошел курс лечения, около 30-60% пережили 5 лет. Кроме того, стоит отметить, что только около 30% случаев АКК поддаются лечению на ранних стадиях, что еще больше указывает на общий плохой прогноз АКК.

 

Заключение 

Заключение

Словосочетание «опухоль надпочечников» относится к доброкачественным и злокачественным поражениям надпочечников, включая первичные опухоли надпочечников и вненадпочечниковые метастазы. Опухоли надпочечников все чаще встречаются как "случайные опухоли", поскольку методы визуализации стали более широко использоваться.

Обнаружение опухоли надпочечника вызывает две проблемы: Является ли образование раковым? Является ли опухоль гормонально активной? В то время как злокачественность оценивается по определенным визуализационным признакам (фенотип визуализации), гормональная секреция оценивается с помощью целенаправленного клинического обследования и определенных биохимических анализов.

Опухоль надпочечников размером 4 см с явными доброкачественными характеристиками при визуализации и нормальным гормональным анализом не требует терапии. При подозрении на рак рекомендуется провести дополнительные диагностические исследования и/или адреналэктомию. Хирургия обычно считается терапией выбора при гормонально активных опухолях; однако решение об операции должно быть индивидуальным для опухолей, секретирующих альдостерон, и опухолей, секретирующих кортизол, с умеренным синдромом Кушинга.

У пациентов с большими опухолями (> 4 см), а также с неокончательно установленной злокачественностью или гормональной активностью, выбор дальнейшего лечения должен быть индивидуальным. При опухолях надпочечников размером менее 6 см и без локальной инвазии в соседние ткани можно использовать менее инвазивную хирургическую технику.

Возможно применение как лапароскопических (трансабдоминальных), так и ретроперитонеоскопических методов. Результат операции зависит от уровня опыта хирурга. При обследовании и лечении опухолей надпочечников требуется широкая междисциплинарная командная работа.