Рак яичников

Обзор

В Соединенных Штатах рак яичников является основной причиной смертности от рака от гинекологических злокачественных новообразований. Злокачественные поражения яичников включают как первичные поражения, развивающиеся из нормальных тканей яичников, так и вторичные поражения, возникающие в результате злокачественных новообразований в других частях тела. Первичные поражения включают эпителиальную карциному яичников.

Существующие диагностические тесты имеют низкую прогностическую ценность, что усугубляет страдания. Основные методы раннего выявления включают детальное гинекологическое обследование, трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) и лабораторные маркеры, такие как тест на раковый антиген-125 (CA-125), которые не продемонстрировали существенного преимущества в снижении заболеваемости или смертности от этого злокачественного новообразования.

Хирургия и химиотерапия на основе платины являются основными методами лечения; однако антиангиогенные ингибиторы бевацизумаба и поли(АДФ-рибозы) полимеразы (PARP) набрали обороты в лечении этого гинекологического рака в последнее десятилетие.

Определение рака яичников

Рак яичников является одной из ведущих причин смертности от рака среди женщин в промышленно развитых странах. Его следует выявлять на ранней стадии, чтобы иметь больше шансов вылечить его и избежать высоких показателей заболеваемости и смертности. Это также шестая по значимости причина смертности среди женщин в целом. Большинство случаев обнаруживаются на поздней стадии, что приводит к плохим исходам болезни.

Эпидемиология

В 2020 году будет зарегистрировано примерно 21 750 новых случаев рака яичников, что составляет 1,2 процента от всех случаев рака. По оценкам, 13 940 человек умрут в результате этого заболевания. Прогнозируемая 5-летняя относительная выживаемость составляет 48,6 процента. Около 15,7 процента случаев рака яичников обнаруживаются на местной стадии, и около 58 процентов диагностируются на стадии метастазирования, когда 5-летняя выживаемость падает до 30,2 процента вместо 92,6 процента при обнаружении на ранней стадии местной фазы.

В 2012-2016 годах средний уровень заболеваемости на 100 000 человек, скорректированный по возрасту к стандартному населению США 2000 года, составлял 11,1. Неиспаноязычные белые имели самую высокую заболеваемость (11,6 на 100 000), за которыми следовали американские индейцы и коренные жители Аляски (10,3 на 100 000), латиноамериканцы (10,1 на 100 000), неиспаноязычные чернокожие и жители азиатских и тихоокеанских островов.

Злокачественные новообразования яичников на 90% являются эпителиальными, причем серозный подтип является наиболее частым. Согласно статистическим методам анализа, скорректированные по возрасту показатели новых случаев рака яичников снижаются.

Этиология

Рак яичников связан с рядом факторов риска. Он в основном поражает женщин в постменопаузе, с увеличением возраста, связанного с более высокой заболеваемостью, поздней стадией болезни и более низкими показателями выживаемости.

Согласно нескольким исследованиям «случай-контроль», паритет имеет защитную функцию, причем более старший возраст при родах связан с более низкой заболеваемостью раком яичников. Положительная семейная история рака молочной железы или яичников является наиболее важным фактором риска развития рака яичников, хотя личная история рака молочной железы также увеличивает риск. Несколько исследований показали, что курение увеличивает заболеваемость муцинозным эпителиальным раком.

Гистопатология

Серозная, эндометриоидная, прозрачно-клеточная и муцинозная опухоли являются четырьмя наиболее распространенными гистологическими формами эпителиального рака яичников. Далее они классифицируются на подгруппы на основе их уникальной биологии и терапевтических ответов. Бреннер и серомуцинозная опухоль являются редкими подтипами.

Рак яичников далее подразделяется на два подтипа: опухоли типа I и типа II, причем последний является более летальной разновидностью, которая, как считается, производится непрерывными циклами яичников, что приводит к воспалению и эндометриозу. Низкодифференцированные серозные, эндометриоидные, прозрачно-клеточные и муцинозные карциномы являются всеми видами опухолей I, причем серомуцинозные опухоли и опухоли Бреннера являются редкими подтипами.

Атипичные пролиферативные (пограничные) опухоли являются наиболее распространенной причиной рака I типа. Высокодифференцированная серозная карцинома, карциносаркома и недифференцированная карцинома являются примерами опухолей типа II, которые в основном происходят из серозной трубной интраэпителиальной карциномы. Раковые опухоли I типа часто возникают т на ранней стадии и имеют низкий класс, за исключением опухолей с прозрачными клетками, которые считаются опухолями высокого класса.

Как правило, их пролиферативная активность минимальна. Они диагностируются на ранней стадии и имеют благоприятный прогноз. Опухоли типа II, с другой стороны, являются высокозлокачественными и практически всегда относятся к раку поздней стадии. По сравнению с типом I они обладают высокой пролиферативной активностью, быстрым и агрессивным ростом, высокой степенью хромосомной нестабильности, с наличием мутаций р53 в большинстве случаев.

Наиболее распространенным подтипом рака яичников является серозная карцинома яичников. Она проявляется либо как низкозлокачественная (10% всех серозных опухолей подтипа), либо как высокозлокачественная карциномой (90 процентов всех серозных опухолей подтипа). Низкозлокачественный подтип (LGSC) имеет меньше ядерной атипии, всего несколько митозов и меньше молекулярных аномалий. Напротив, высокозлокачественный подтип (HGSC) имеет больше копий молекулярных аномалий и значительной ядерной атипии и митоза (>12 на 10 полей высокой мощности).

LGSC (ЛГСК) обычно диагностируются в молодом возрасте и имеют лучший прогноз, чем ГФСК, которые обычно появляются в более позднем возрасте и имеют 10-летний уровень смертности 70%. Дальнейшие исследования показали, что низкосортная серозная карцинома имеет высокую частоту мутаций KRAS и BRAF, тогда как серозная карцинома высокой степени имеет высокую частоту изменений генов p53 и BRCA 1 и 2.

Считается, что эндометриоз является причиной возникновения эндометриоидных карцином яичников. На их срезах обнаруживаются кистозные участки с мягкими массами и кровавой жидкостью, а также менее распространенные твердые участки с сильным кровотечением и некрозом. Хотя в этом подтипе не было выявлено важных молекулярных показателей, мутация гена бета-катенина является одной из наиболее распространенных молекулярных аномалий.

Эндометриоидные карциномы, возникающие из яичников и матки, можно отличить с помощью молекулярных исследований, несмотря на их физическое сходство. Микросателлитная нестабильность и мутации PTEN чаще встречаются при злокачественных новообразованиях эндометриоидов яичников, чем при раке полости матки. По сравнению с синхронными опухолями, один рак яичников имел более низкую распространенность мутации бета-катенина. Они часто обнаруживаются на более ранней стадии, что дает женщинам с этим гистологическим подтипом рака яичников лучший прогноз.

Муцинозная карцинома яичников (MOC) часто является гетерогенной, со смесью доброкачественных и злокачественных опухолей, идентифицированных в одном образце. Мутации в KRAS часто встречаются при этих видах рака. Кишечный подтип, который обычно связывают с метастазами из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), демонстрирует наличие желез с архитектурными и цитологическими клиническими характеристиками аденокарциномы; однако в нем может отсутствовать стромальная инвазия.

Из-за сложности отличить оригинальные муцинозные карциномы яичников от метастатических опухолей муцинозного аппендикса многие гинекологические онкологи выполняют стандартную аппендэктомию у всех пациентов с МОЦ. Микроинвазивные признаки менее распространены при пограничном раке кишечного подтипа.

Инвазивная муцинозная карцинома встречается нечасто, и прогноз оказывается лучше, чем у серозного подтипа, из-за того, что он обычно обнаруживается на стадии I, примерно в 80% случаев. Молекулярные изменения, ответственные за злокачественную трансформацию доброкачественной муцинозной опухоли, пока неясны.

Симптомы рака яичников

Поскольку симптомы рака яичников неспецифичны, их можно легко игнорировать на ранней стадии, потому что они могут быть отнесены к другим вероятным процессам заболевания. Симптомы часто появляются на поздних стадиях прогрессирования заболевания (стадия III или стадия IV).

Симптомы включают полноту желудка, вздутие живота, тошноту, вздутие живота, раннюю сытость, усталость, изменение дефекации, симптомы мочеиспускания, боль в спине, диспареунию и потерю веса. Симптомы появляются за несколько месяцев до постановки диагноза рака яичников.

В клинических ситуациях вызывающих большие подозрения следует проводить комплексное физикальное обследование, включая ректовагинальное обследование на пустом мочевом пузыре для поиска опухолей таза и брюшной полости. Ощутимая тазовая масса или асцит, а также снижение звуков дыхания из-за наличия плевральных выпотов можно увидеть в запущенных случаях. Узелок сестры Марии Джозеф встречается нечасто как следствие метастазов в пупок. Признак Лесера-Трелата, который относится к быстрому нарастанию наличия себорейного кератоза, также дает клинический сигнал, предполагающий существование скрытого рака.

Рак яичников лишь изредка связан с паранеопластическими расстройствами. Подострая мозжечковая дегенерация, вызванная опухолевым аутоиммунным ответом на мозжечковые антигены, может вызвать атаксию, дизартрию, головокружение нистагма и диплопию. Этот синдром часто возникает за месяцы или годы до основной опухоли яичников. Состояние Труссо было связано с раком яичников.

Гиперкальциемия может быть результатом повышенного содержания циркулирующего паратиреоидного гормон-высвобождающего белка, который может проявляться в виде измененного психического состояния, усталости, запора, дискомфорта в желудке, повышенной жажды и учащенным мочеиспусканием. Такие сигналы раннего предупреждения о различных паранеопластических синдромах должны быть изучены заранее, чтобы избежать прямого диагноза рака яичников на поздней стадии, когда пациентка может не реагировать на лечебную терапию.

Как диагностировать рак яичников?

Радиологическая визуализация, в частности трансвагинальное ультразвуковое исследование (TVUS, которое является чрезвычайно чувствительным и рекомендуемым) и/или абдоминальное и тазовое ультрасонография, выполняется у пациентов с высокой степенью клинического подозрения. Оно дает хорошее представление о размере, расположении и сложности образования яичников. Дальнейшая визуализация с использованием КТ грудной клетки и брюшной полости таза, МРТ таза и/или ПЭТ-сканирования может быть выполнена для определения распространения опухоли.

Уровни CA-125 обычно измеряются в сочетании с визуализацией. Уровни CA-125 повышены в большинстве злокачественных опухолей эпителиальных яичников, но только в половине опухолей эпителиальных яичников на ранней стадии. Женщины в постменопаузе имели лучшую специфичность и положительную прогностическую ценность, чем женщины в пременопаузе. Эндометриоз, беременность, кисты яичников и воспалительные заболевания брюшины имеют повышенные значения CA-125.

В результате в настоящее время исследуются альтернативные биомаркеры с целью повышения специфичности биомаркеров рака яичников. Белок эпидидимиса человека 4 (HE4) является новым биомаркером, который исследуется. Было обнаружено, что он более чувствителен к раку яичников и присутствует почти во всех серозных и эндометриоидных подтипах. Согласно современным исследованиям, сочетание повышенных уровней CA-125 и HE4 считается прогностическим для злокачественных опухолей яичников и может однажды послужить ценным диагностическим инструментом.

Уровни CA-125 также могут быть использованы для генерации индекса риска злокачественной опухоли (RMI), который учитывает результаты TVUS и состояние менопаузы. RMI более 200 связан со значительной вероятностью злокачественной опухоли, с более чем 96% специфичностью.

Для оценки риска злокачественной опухоли алгоритм злокачественности (ROMA) использует математический расчет, который интегрирует значения HE-4 и CA 125, с поправкой на пре- и постменопаузальный статус. ROMA является полезным скрининговым тестом, который использует высокую специфичность HE4 и высокую чувствительность CA-125 для выявления большего количества пациентов с раком яичников в целом, особенно на ранних стадиях.

Обычно пациентке присваивается индекс риска злокачественности (RMI), который включает результаты TVUS, состояние менопаузы и показания CA-125. В настоящее время разрабатываются мультимаркерные продольные модели для раннего выявления рака яичников.

Стадия рака яичников

Оптимальная стадия достигается путем исследовательской лапаротомии и тщательного обследования брюшной и тазовой областей на предмет заболевания, включая исследование поверхностей брюшины с биопсией и/или промыванием таза. Он определяет стадию рака яичников с помощью системы постановки Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO).

После этого проводится полная абдоминальная гистерэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия (БСО) с рассечением парааортального и тазового лимфатических узлов и сальника. Оценка патологоанатомом образцов тканей помогает в окончательном диагнозе гистологического типа, степени и стадии.

Лечение рака яичников

Стандартным лечением рака яичников у женщин является тяжелая операция по удалению опухолей и химиотерапия. Целью циторедуктивной хирургии является подтверждение диагноза, определение степени заболевания и удаление любой видимой опухоли. Неоадъювантная химиотерапия становится все более популярной.

Хирургия

Тип операции определяется тем, можно ли увидеть болезнь за пределами яичников. Когда нет заболевания, видимого за пределами яичников, или нет поражения размером более 2 см за пределами таза, пациенту требуется формальная хирургическая стадия, которая включает в себя перитонеальную цитологию, множественные биопсии брюшины, оментэктомию, забор тазовых и парааортальных лимфатических узлов и биопсию диафрагмальной брюшины.

При обнаружении видимой болезни следует проводить энергичную хирургическую дебуляцию с целью удаления всех видимых заболеваний. Если хирург приходит к выводу, что адекватная деструкция недостижима, следует изучить неоадъювантную химиотерапию. Хирургическое вмешательство для лиц с IV стадией заболевания должно быть индивидуализировано в зависимости от их состояния.

Хирургические процедуры, которые могут быть выполнены у женщин с раком яичников, заключаются в следующем:

Хирургическое стадирование
Циторедуктивная хирургия
Интервальная дебулляция
Лапароскопическая хирургия
Вторичная хирургия

Химиотерапия

Послеоперационная химиотерапия рекомендуется всем пациенткам с раком яичников, за исключением пациенток с хирургически-патологической болезнью I стадии с особенностями низкого риска. Комбинированное лечение платиновым компонентом и таксаном является стандартной послеоперационной химиотерапией при раке яичников (например, карбоплатином и паклитакселом). Ниже приведены дополнительные лекарства для лечения при рецидивирующих заболеваниях:

Липосомальный доксорубицин
Этопозид
Топотекан
Гемцитабин
Винорелбин
Ифосфамид
Фторурацил
Мелфалан
Альтретамин
Бевацизумаб
Олапариб
Нирапариб
Рукапариб
Пазопаниб

Дополнительные лекарства включают в себя следующее:

Цитопротекторы
Противорвотные средства

Рецидивирующий рак яичников

Прогрессирование или рецидив опухоли затрагивает около 80% женщин с раком яичников на поздней стадии. Свободный от платины интервал (PFI) является одним из наиболее последовательных показателей ответа рецидивирующего рака яичников на будущее лечение. Время между завершением последнего лечения на основе платины и началом рецидива называется PFI. Тем не менее, чувствительность к платине обычно определяется как период более 6 месяцев между предыдущим циклом химиотерапии на основе платины (PBC) и началом следующего цикла PBC.

Пациентки с прогрессирующим раком яичников лечатся с помощью первоначальной восстановительной хирургии, за которой следует химиотерапия на основе платины. Тем не менее, неоадъювантная химиотерапия рекомендуется проводить в случае плохих кандидатов в хирургии или людей, которые не могут достичь успешной циторедуктивной хирургии.

Около 80% женщин с прогрессирующей стадией рака яичников имеют прогрессирование или рецидив опухоли. Интервал без платины (PFI) является одним из наиболее надежных предикторов ответа на лечение рецидивирующего рака яичников. PFI - это период времени между завершением последней терапии на основе платины и началом рецидива. Чувствительность к платине, с другой стороны, обычно описывается как время более 6 месяцев между последним циклом химиотерапии на основе платины (ПБК) и началом следующего цикла ПБК.

Пациенты с прогрессирующим раком яичников лечатся восстановительной хирургией с последующей химиотерапией на основе платины. Неоадъювантная химиотерапия, с другой стороны, рекомендуется для плохих кандидатов на хирургическое лечение или пациентов, у которых циторедуктивная операция может оказаться неэффективной.

Радиационная онкология

Исторически сложилось так, что в прошлом применялось облучение всей брюшной полости; однако из-за растущей заболеваемости токсичностью и проблемами его использование сократилось. Облучение в настоящее время используется только для паллиативной терапии при раке яичников, либо для снятия симптомов, либо для лечения локализованного распространения болезни. Не было обнаружено, что адъювантное облучение даже улучшает выживаемость на ранних стадиях светлоклеточной карциномы в популяции пациентов с высоким риском.

Из-за разработки более эффективных системных лекарств облучение отошло на второй план в лечении рака яичников с очень ограниченным использованием. SBRT (стереотаксическая лучевая терапия тела) - это относительно недавний паллиативный метод лучевой терапии. Даже при установлении местного контроля имеются данные о значительных показателях отдаленного прогрессирования поражений при его применении.

С появлением новых методов лечения, таких как SBRT, лучевая терапия с модуляцией интенсивности и гипофракционация низких доз, функция облучения при локально рецидивирующем раке яичников, особенно при резистентных к химиотерапии поражениях, становится все более важной.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз рака яичников включает в себя:

Рак толстой кишки
Эмбриологические остатки
Аденокарцинома желудка
Метастатическая карцинома желудочно-кишечного тракта
Перекрут яичников
Перитонеальная киста
Ретроперитонеальное образование
Миома матки
Эндометриоз
Папиллярная аденокарцинома
Серозные аденокарциномы
Недифференцированные аденокарциномы
Мелкоклеточные аденокарциномы
Опухоли Бреннера

Показатель выживаемости при раке яичников

Прогноз при раке яичников тесно связан со стадией заболевания на момент постановки диагноза. Это также связано с исходным статусом производительности, стадией по FIGO и количеством оставшегося заболевания после первоначальной циторедуктивной операции. В 10 лет средняя выживаемость при раке яичников составляет примерно от 40% до 50%, при этом выживаемость на стадии I колеблется от 70% до 92%, а на стадии IV составляет менее 6%.

Женщины с раком, который прогрессировал в окружающие ткани, имеют 5-летнюю выживаемость 80%, тогда как женщины с метастатическим заболеванием имеют 5-летнюю выживаемость 25%. Пациенты, страдающие рецидивирующим заболеванием, поддаются лечению. Однако они зачастую неизлечимы. Среднее выживаемость при рецидивирующем платиночувствительном раке яичников составляет около 3 лет; однако для платинорезистентных больных она составляет всего около 1 года.

У большинства таких больных раком яичников развивается злокачественная кишечная непроходимость на поздних стадиях, с которой крайне трудно справиться. В таких случаях паллиативное лечение при симптомах является основой. Количество оставшихся опухолей после операции тесно связано с общей выживаемостью и PFS, что делает операцию по удалению опухоли лучшим предиктором прогноза.

Осложнения

Женщины, которые умерли от рака яичников, имели различные проблемы в последние 6 месяцев своей жизни, наиболее распространенными из которых были:

Усталость или слабость (75%)
Тошнота или рвота (71%)
Запоры (49%)
Отек ног (44%)
Анемия (34%)

Женщины, которые не смогли получить терапию, обычно имели серьезные проблемы, такие как асцит, закупорка кишечника, плевральный выпот и обструкция мочевого пузыря, в дополнение к дефициту питательных веществ.

Заключение

Несмотря на продолжающиеся ведущие исследовательские испытания и разработку новых линий лечения в последние десятилетия, рак яичников остается одной из самых смертельных опухолей у женщин. Плохой клинический результат в значительной степени объясняется отсутствием эффективных мер раннего выявления рака яичников. Существуют также свидетельства расхождения медицинской помощи с установленными рекомендациями, что может быть связано с клиническим разнообразием, встречающимся при лечении рака яичников.

С целью выявления рака яичников на более ранней и поддающейся лечению стадии нам все еще необходимо разработать эффективные методы. Количество оставшегося заболевания после операции циторедукции является значительным предиктором выживаемости пациента. В результате она должна выполняться только опытным гинекологом-онкологом, который ведет большой объем пациентов в крупной загруженной больнице (>20 случаев в год).

Одной из основных частей является совместное принятие решений с точки зрения ухода за пациентами о новых доступных вариантах лечения или клинических испытаниях путем изучения преимуществ, профиля безопасности, контроля симптомов и обсуждения прогноза. Тесное межпрофессиональное сотрудничество с существенными обязанностями, выполняемыми медицинскими онкологами и хирургическими онкологами, способствует беспрепятственному и успешному уходу за пациентами. Раннее вовлечение в паллиативную помощь помогает полностью оптимизировать курс лечения и улучшить качество жизни.

Пациентам, находящимся в состоянии клинической ремиссии должны быть предоставлены экономически эффективные методы для наблюдения за тщательным наблюдением, а также просвещение о признаках, сигнализирующих о возвращении заболевания, и побудить к консультированию по генетическому риску, если оно не проводилось ранее на ранней стадии заболевания.