Kostni sarkom

Pregled

Najpogostejši primarni pediatrični kostni rak je osteosarkom, ki izhaja iz primitivnih kostnotvornih (osteoidov, ki ustvarjajo) mezenhimske celice. To je mogoče razvrstiti kot primarno (brez osnovne patologije kosti) ali sekundarno (osnovna patologija, ki je bila opravljena maligno degeneracijo/pretvorbo), kar predstavlja približno 20% vseh primarnih tumorjev kosti.

Osteosarkom se kaže zelo heterogeno, kar omogoča, da se razdeli v različne podskupine na podlagi stopnje razlikovanja, lokacije znotraj kosti in histološke variance. Slikanje videz, demografsko in biološko aktivnost teh sarkomov so zelo spremenljivi v primerjavi z drugimi kostni tumorji.

Možnosti zdravljenja in preživetje so se v zadnjih letih dramatično izboljšale zaradi neusmiljenega prizadevanja več medicinskih, kirurških in znanstvenih strokovnjakov. 

Epidemiologija kostnega sarkoma

Starostna porazdelitev osteosarkoma je bimodalna. Začetni vrh se pojavi med 10. in 14. letom starosti, sovpada s puberteto rastjo. Ta podtip predstavlja veliko večino primarnih osteosarkomov. Stopnja incidence osteosarkoma pri otrocih, starih od 0 do 14 let, je štiri primere na milijon oseb, ne glede na narodnost ali spol. Pri otrocih, starih od 0 do 19 let, se ta stopnja povzpne na pet primerov na milijon oseb na leto.

Naslednji opaziti vrh se pojavi pri posameznikih nad 65 let, ko je pojav osteosarkoma bolj možnosti sekundarne malignosti, ki jo povzroča maligna degeneracija Pagetove bolezni, mesta kostnega infarkta, in tako naprej. Pri bolniku so opazili, da se povezuje s preživetjem; starejši ljudje imajo najnižjo stopnjo preživetja. Stopnje smrti zaradi osteosarkoma se vsako leto nenehno upadajo pri približno 1,3 %. Ne glede na spol je 5-letna skupna stopnja preživetja približno 68 %.

Osteosarkom je sedma najbolj prevalentna mladoletna maligna, ki predstavlja približno 2,4 % vseh pediatričnih tumorjev. Najbolj je rak levkemija (30 %), Za sledom malignosti centralnog živčača (22,3%), neuroblastoma (7,3%), Wilms tumora (5,6%), limfoma nehodgkina (4,5%), rabdomiosarkoma (3,1%), i retinoblastoma (2,8 %).

S stopnjo incidence 6,8 primera na milijon oseb so črnci etnična skupina, na katero bo najverjetneje vplival osteosarkom. Hispaniki so na drugem mestu, s stopnjo incidence 6,5 primera na milijon ljudi. Ta rak vsako leto prizadene belce s hitrostjo 4,6 primera na milijon oseb.

Incidenca osteosarkoma je bila pred tem večja pri moških kot pri samicah, pri katerih je bilo 5,4 primera na milijon samcev oziroma 4 primere na milijon samic.

Patofiziološke in radiološke značilnosti Osteosarkoma

Osteosarkomi so bolj pogosti na mestih rasti kosti, morda zato, ker proliferacija povzroči osteoblastična celice na tej lokaciji bolj verjetno, da pridobi mutacije, ki bi lahko privedle do preoblikovanja celic (gen RB in p53 gena sta pogosto vključena).

Tumor se lahko nahaja na koncu dolge kosti (pogosto v metafizi). Običajno vpliva na proksimalni konec tibije ali humerusa, ali distalni konec stegnenice. V 60% primerov osteosarkom vpliva na regijo okoli kolena, 15% na kolku, 10% na rami in 8% v čeljusti. Zaradi tumorskih pik kalcificiranih kosti, ki se izžareva pod pravimi koti, se tumor pojavi trden, trd in nepravilen ("jelko", "molj-pojeden", ali "sun-počil" pogled na rentgenski pregled). Ti desni koti združujejo proizvajati Codman trikotnik, ki je tipičen, vendar ne diagnostika osteosarkoma. Okoliško tkivo je napadlo.

Prisotnost osteoidov (nastanek kosti) v tumorju je značilna mikroskopska značilnost osteosarkoma. Tumorske celice so zelo pleomomorfne (anaplastične), s številnimi nenavadnimi mitoze. Te celice ustvarjajo osteoid – tumorsko kost, za katero je značilna nepravilna trabekula (amorfna, eozinofilna/roza) z ali brez kalcifikacije jedra (hematoksilinofilna/modra, zrnata).

Osteoidna matrica vsebuje tumorske celice. Tumor je mogoče opredeliti na podlagi značilnosti tumorskih celic (ne glede na to, ali so podobne kostnim celicam, hrustančnih celic ali fibroblastnih celic). Pri osteosarkomih je mogoče videti večnuklearne velike celice, podobne osteokrastam. 

Kateri so vzroki za kostni sarkom?

Več raziskovalnih organizacij raziskuje rakave matične celice in njihovo sposobnost za proizvodnjo tumorjev, pa tudi gene in beljakovine, ki povzročijo različne fenotipe:

• Radioterapija za nepovezana stanja je lahko redek vzrok.
• Majhen supernumerary marker kromosom ali velikanski kromosom palice je prisoten v tumorskih celicah nizkega razreda OS, vključno z nizko stopnjo os in paraosteal OS nosijo različne potencialno pro-rakave gene, in naj bi prispevali k razvoju teh OS.
• Družinski primeri, ko brisanje kromosoma 13q14 inaktivira gen retinoblastoma, je povezano z visokim tveganjem za razvoj osteosarkoma.
• Kostna displazija, vključno s Pagetjevo boleznijo kosti, vlaknato displazijo, enhondromatozo in dedno več eksostozo, poveča tveganje za osteosarkom.
• Li-Fraumenijev sindrom (mutacija germline TP53) je predisponiranje za razvoj osteosarkoma.
• Rothmund–Thomsonov sindrom (to je avtosomna recesivna povezava prirojenih kostnih napak, displazije las in kože, hipogonadnosti in mrenaze) je povezan s povečanim tveganjem za to bolezen.
• Veliki odmerki sr-90, vzdevek iskalec kosti, povečuje tveganje za raka kosti in levkemije pri živalih in se domneva, da to počne pri ljudi.

Ni prepričljive povezave med fluoracijo vode in rakom ali smrtnimi žrtvami raka, tako na splošno kot zlasti pri kostnem raku in osteosarkomu. Niz študij je pokazal, da vsebnost fluorida v vodi ni imela povezave z osteosarkomom. Stališča o povezavi med izpostavljenostjo fluoridu in osteosarkomom izhajajo iz raziskave nacionalnega toksikološkega programa ZDA iz leta 1990, ki je pri moških našla neuvključive dokaze o povezavi med fluoridom in osteosarkomom.

Pravzaprav je fluorid naravno prisoten v vodnih virih, vendar so se številne skupnosti odločile dodati dodaten fluor do točke, kjer lahko zmanjša zobno gnilobo. Fluorid je znan tudi po svojem potencialu za spodbujanje proizvodnje nove kosti. Vendar dodatna študija kaže, da fluoridirana voda ne predstavlja tveganja za osteosarkom pri ljudeh. Večina raziskav je pomenila sledenje številu primerov bolnikov z osteosarkomom v nekaterih lokalih z razli nimi koncentracijami fluoridov v pitni vodi.

Posledično se koncentracije mediane fluoridov pri kostnih vzorcih bolnikov z osteosarkomom in tumorsko kontrolo bistveno ne razlikujejo. Izkazalo se je, da se koncentracije fluoridov v kosteh in izpostavljenosti fluoridu pri bolnikih z osteosarkomom ne razlikujejo od zdravih oseb. 

Znaki in simptomi kostnega sarkoma

Simptomi osteosarkoma so lahko vztrajni dolgo obdobje, morda tedne ali mesece, preden bolniki poiščejo zdravniško pomoč. Najpogostejši simptom predstavljanja je bolečina v kosteh, ki se z vadbo poslabša. Starši so pogosto zaskrbljeni, da je njihov otrok zvinil gležnja, razvitega artritisa, ali pa se sooča z naraščajočimi bolečinami. Anamnezo travmatičnih mišično-skeletnih poškodb je mogoče ali ne.

Razen telangiektatične sorte osteosarkoma, ki je povezan s patološkimi zlomi, patološki zlomi niso pogosta značilnost osteosarkoma. Zaradi nelagodja lahko hodite šepanjem. Odvisno od velikosti in lokacije tumorja, oteklina ali kvržina se lahko ali ne zabeleži. Sistemski simptomi, kot so tisti, ki jih najdemo v limfomu (vročina, nočno potje, in tako naprej), so precej občasni.

Respiratorni simptomi so občasni, ko pa se pojavijo, kažejo na hudo pljučno vpletenost. Dodatni simptomi so občasni, saj so metastaze na drugih mestih zelo občasne.

Ugotovitve fizičnega pregleda so običajno usmerjene okoli lokacije primarnega tumorja in lahko vključujejo:

• Otipljiva masa je lahko nežna in topla z ali brez preveč utripa ali modrice, čeprav so ti znaki nespecifičnih.
• Skupno sodelovanje z zmanjšanim razpokom gibanja.
• Lokalna ali regionalna limfadenopatija (nenavadno).
• Izsledki dihal z metastatskimi oblikami.

Kako je Osteosarkom diagnosticirani?

Smernice nacionalne celovite mreže za raka 2020 za začetno ovrednotenje osteosarkoma (različica 1.2020):

Klinična zgodovina in fizični izpit

Laboratorijska analiza ravni laktata dehidrogenaze (LDH) in alkalne fosfataze (ALP): 

V prvem delu se ovrednotijo biokemični markerji, kot so alkalna fosfataza v serumu (ALP) in laktat dehidrogenaze (LDH), ker dajejo dokaze za diagnozo in prognozo. Zaradi povečane osteoblastike, povezane z osteosarkomom, bodo ravni ALP povišane. Izjemno visoke ravni so bile povezane z velikim bremenom tumorja in se pogosto štejejo za slabo prognostiko indikacijo. Ključnega pomena je tudi ocena ravni biomarkerja kasneje v postopku zdravljenja, saj se lahko ravni z uspešnim zdravljenjem spustijo ali pa se dvignejo s preostalo boleznijo ali relapsom.

Diagnostična slika primarnega tumorskega mesta:

• Radiografijo: Medtem ko je MRI zlati standard za diagnosticiranje osteosarkoma, so radiografi običajno prva študija, pridobljena, ko se med fizičnim izpitom najde možna kostna masa. Običajni radiograf osteosarkoma lahko pokaže naslednje značilnosti: medularno in kortikalno uničenje kosti, Permeativni or moljca pojeden korteks, "Sunburst" konfiguracija (usled agresivnog periostitis), "Codman trougao" konfiguracija (usled elevacije periosteuma od kosti), neosnovano "pahuljasta" i "oblak-like" osseous lezija, meko-tkivna masa, kalcifikacija osteoida.

• Magnetna resonanca: po prepoznavanju sumljive lezije na radiografu je mrI morda potreben za nadaljnjo karakterizacijo. MRI je nepogrešljivo orodje za določanje obseg tumorja znotraj in zunaj kosti. V študijo je treba vključiti celoto vpletene kosti, pa tudi en sklep zgoraj in en sklep pod tumorjem, tako da "preskoči" lezije ne bodo zgrešile. 

MRI lahko natančno in natančno razmeji stopnjo tumorja v sosednjih mehkih tkivih, sodelovanje sklepov, ne glede na to, ali tumor prečka fiziozo ali ne, bližin najbližjega nevrovaskularnega snop. Skoraj vsak vidik zdravljenja je ocenjen z MRI, od predkirurške ocene za rezekcijo udov prizanesljive do stopnje kemoterapije odziva v obliki tumorske nekroze, krčenje, in izboljšana kapsula. Tradicionalna zaporedja, pridobljena z MRI osteosarkoma, lahko pokažejo naslednje:

T1 Uteži slike

1. Neosificirana komponenta mehkega tkiv: vmesna intenzivnost signala
2. Osteoidne komponente: nizka intenzivnost signala
3. Peritumoralni edem: intenzivnost vmesnega signala
4. Raztreseni foci krvavitve: spremenljiva intenzivnost signala na podlagi kroničnosti

T2 Uteži slike

1. Neosificirana komponenta mehkih tkiv: visoka intenzivnost signala
2. Osteoidne komponente: nizka intenzivnost signala
3. Peritumoralni edem: visoka intenzivnost signala

• Izračunana tomografija (CT): CT se na splošno uporablja za pomoč pri načrtovanju biopsije in uvajanju bolezni. Razen če je osseous lezija, ki je v prvi vrsti lytic, CT ne more znatno dodati k neposredno ovrednotenje tumorja po radiografiji in MRI. Majhne količine mineraliziranega materiala se lahko ne zaznajo na navadnem filmu in MRI v primeru litičnih lezije. CT prsnega koša je po drugi strani modalnost izbire za ocenjevanje metastaz.

Jedrsko slikanje:

• Tomografija emisij pozitronov: PET slikanje je vrsta slikanja jedrske medicine, ki zazna visoko presnovne lezije. To je ključno orodje za ocenjevanje velikosti tumorja in presejal za subtilne nepravilnosti, če je sumljiva masa ugotovljena na prvi diagnostični slika. PET je uporabna kasneje v terapevtski smeri za odkrivanje ponovitve.

• Radionuklid skeniranje kosti: Tehnetij 99 metilendifosfonat (Tc99 MDP) skeniranje kosti je učinkovita in takoj na voljo slikovne modalnosti za odkrivanje kostne metastaze. To je manj draga, vendar manj specifična alternativa PET slikanje.

Biopsija Osteosarkoma:

Pri fizikalnem pregledu, laboratorijski analizi in diagnostičnem slikanju je potrebna biopsija, ki je združljiva z osteosarkomom. Za zmanjšanje ponovitve zaradi verjetno sevanje tega trakta z rakave celice, končno kirurško zdravljenje mora vključevati ekscizija biopsijo trakta, ki je treba tetoviranje za enostavno identifikacijo. Kirurg, ki dela biopsijo, bi moral biti v idealnem primeru ista oseba, ki opravlja resekcijo, tako da so seznanjeni s potekom in obsegom biopsijo.

Zaradi visoke stopnje natančnosti se je tradicionalno mislilo, da je odprt pristop k biopsiji najboljša alternativa. V zadnjih letih pa so raziskave ugotovile, da je odprta tehnika povezana s povečanim tveganjem za težave, kot so okužba, slabo celjenje ran, in sevanje tumorskih celic lokacije.

Zaradi tega je jedrna biopsija v veliki meri nadomestila konvencionalno odprto tehniko, ne le zaradi zmanjšane nevarnosti kontaminacije tumorskih celic kirurškega ležišča, ampak tudi zaradi cenejših stroškov in krajšega časa okrevanja. Še posebej pomembno je za bolnike, ki imajo možnost za operacije, ki varčejo ud, pri katerih je čim več lokalnega tkivo potrebno varneje prizanesti.

Pomembno je, da so nedavne raziskave pokazale, da je cilj fine igle neučinkovit za biopsijo, saj ne zagotavlja dovolj tkiva vzorec za zanesljivo diagnozo. Po biopsiji morajo patologi preučiti vzorce tkiva v svežem ali zamrznjenem formatu za prepričljivo diagnozo, razvrščanje in histološko podtipiranje, ki bodo vplivali na pristop zdravstvenega in kirurškega zdravljenja. 

Zdravljenje Osteosarkoma

Zdravljenje izbire za osteosarkom je popolna radikalna kirurška en blok ekscizija tumorja. Čeprav ima lahko okoli 90 % bolnikov operacijo reševanje udov, težave, kot so okužba, popustljivost proteze in neunijo, ali lokalni tumor ponovitev morda potrebujejo nadaljnje operacije ali amputacije.

Mifamurtid se bolniku po operaciji daje za odstranitev tumorja, s kemoterapijo pa se uporablja za uničenje vseh preostalih rakavih celic, kar zmanjša možnost ponovitve. Poleg tega, ko je tumor odstranjen, rotationplasty je možnost.

Bolniki z osteosarkomom imajo koristi od strokovnega znanja medicinskega onkologa in ortopednega onkologa, ki ima izkušnje z zdravljenjem sarkoma. Trenutni standard oskrbe je neoadjuvantno kemoterapijo (kemoterapijo, ki jo dajemo pred operacijo), ki ji sledi kirurška resekcija. Delež nekroze tumorskih celic (celične smrti), ki jo najdemo v tumorju po operaciji, kaže na prognozo in obvesti onkologa o tem, ali je treba po operaciji spremeniti shemo kemoterapije.

Če je to mogoče, se ortopedska operacija (ali amputacija v nekaterih primerih) kombinira s kombinacijo metotreksata z visokim odmerkom z zdravljenjem z levkovorinom, Intra-arterijski cisplatin, adriamicin, ifosfamid sa mesnom, BCD (bleomicin, ciklofosfamid, daktinomicin), etoposid i muramil tripeptid. Rotationplasty je možnost. Če je stopnja nekroze nizka, se lahko da ifosfamid kot adjuvantno zdravljenje.

Kljub učinkovitosti zdravljenja osteosarkoma, ima eno od najnižjih stopenj preživetja pediatričnih raka. Najboljša dokumentirani 10-letna stopnja preživetja je 92 %; zdravljenje je intenzivna intra-arterijska shema, ki kroji terapijo na podlagi arteriografskega odziva. V nekaterih študijah se triletno preživetje brez dogodkov razlikuje od 50 do 75 odstotkov, petletno preživetje pa se giba od 60 do 85 odstotkov. Na splošno 65–70 % bolnikov, zdravljenih pred petimi leti, živi še danes. To so tipične stopnje preživetja, ki se bistveno razlikujejo glede na individualno stopnjo nekroze.

Filgrastim in pegfilgrastim izboljšata raven belih krvnih celic in nevtrofilcev. Anemija se lahko zdravi s transfuzijo krvi in epoetinom alfa. Komputacialna študija plošče celičnih linij osteosarkoma je pokazala nove skupne in specifične cilje zdravljenja (proteomske in genetske) pri osteosarkomu, fenotipovi pa so pokazali večjo pomembnost za mikrovirone tumorja. 

Prognoza osteosarkoma

Prognoza je ločena v tri skupine:

I. stopnja: osteosarkom je redek in vključuje parostealni osteosarkom ali centralni osteosarkom nizkega razreda. Ima odlično prognozo (>90%) s široko resekcijo.

Faza II: Prognozo določa lokacija tumorja (proksimalna tibija, stegnenica, medenica in tako naprej), velikost tumorske mase, in stopnja nekroze, ki jo povzroča neoadjuvantno kemoterapijo. Bistvene so tudi druge patološke značilnosti, kot je stopnja p-glikoproteina, ne glede na to, ali je tumor cxcr4-pozitiven ali her2-pozitiven, saj so te povezane z oddaljenimi metastazami v pljučih.

Bolniki z metastatskim osteosarkomom imajo boljšo prognozo, ko imajo daljši čas do metastaze (večje od 12 mesecev do 4 mesecev), manj metastaz in so resektabilni. Bolje je, da imajo manj metastaz kot daljšo latenco na metastazo. Tisti, ki so bili zdravljeni dalj časa (več kot 24 mesecev) in imajo manj vozlišč (dva ali manj) imajo najboljšo prognozo, z dvoletno stopnjo preživetja po metastazah 50%, petletno stopnjo preživetja 40%, in 10-letno stopnjo preživetja 20%. Prognoza je revša, če so metastaze tako lokalne kot regionalne.

Stopnja III: Resektabilnost glavnega tumorja in pljučnih vozliščih, stopnja nekroze na podlagi tumorja, in morda število metastaz določijo prognozo osteosarkoma z metastazami v pljučih. Skupna stopnja preživetja je približno 30 %.

Neznano število smrtnih žrtev zaradi raka mladoletnikov je posledica malignih neoplazm kosti in sklepov. Stopnja umrljivosti osteosarkoma se vsako leto upada pri približno 1,3%.

Sklep

Maligni kostni tumorji so značilni kot primarni (ki izhajajo iz nenormalnih kostnih ali hrustaničnih celic) ali sekundarni (ki izhajajo iz normalnih kostnih ali hrustaničnih celic) (kostne metastaze drugih tumorjev). Rakave celice v teh tumorjih so podobne zgodnjim vrstam kostnih celic, ki običajno pomaga pri nastanek novega kostnega tkivo, vendar je kostno tkivo v osteosarkomu šibkejše od tega v normalnih kosteh. 

Večina osteosarkomov se pojavlja pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih. Čeprav so najstniki najbolj običajno pritegnjena starostna skupina, se lahko osteosarkom pojavi v kateri koli starosti.

Osteosarkomi so najpogostejši primarni kostni tumorji. Ta tumor se razlikuje glede na primarno lokacijo, radiološke značilnosti, in starost bolnika, pri katerem pogosto nastane. Bolečine, ki se ponoči ali s telesno vadbo zaoživijo, so pogoste, na splošno pa jo spremlja edem.

Kemoterapija, zdravljenje sevanja in/ali končna kirurška ekscizija je lahko potrebna glede na vrsto in stopnjo tumorja. Kostni tumorji se lahko razvijejo tudi kot posledica metastaze iz drugih primarnih malignih obolenj. Metastaze se najpogosteje najdejo v hrbtenici in medenici in so običajno posledica pljučnega, dojke ali raka prostate.

Zdravljenje je osredotočeno na raka, ki se je pri tem zdravil, pa tudi na obvladovanje bolečin in preprečevanje zlomov zaradi metastaz.