Alzheimerjeva bolezen

Demenija je splošni izraz, ki se nanaša na zmanjšanje kognitivnih sposobnosti, ki so dovolj hude za zmanjšanje dnevnih aktivnosti. Alzheimerjeva bolezen je najbolj priljubljena vrsta demenc, ki pri starejših osebah prizadene vsaj dve tretjini primerov demenc.

Alzheimerjeva bolezen je nevrodegenerativno stanje, ki povzroča postopno upadanje vedenjskih in kognitivnih zmožnosti, kot so spomin, razumevanje, jezik, pozornost, razum in presoja. V ZDA je to šesti vodilni vzrok umrljivosti. Zgodnji nastop je redek in se pojavi pri manj kot 10% bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo. Za Alzheimerjevo bolezen ni zdravila, čeprav so na voljo zdravljenja, ki lahko ublažijo specifične simptome.

Simptomi Alzheimerjeve bolezni se razlikujejo glede na stopnjo bolezni. Glede na resnost kognitivne okvare je Alzheimerjeva bolezen kategorizirana kot predklinična ali presimptomatska, blaga ali dementna faza. 

Okvara delovanja izvršnega organa se lahko v zgodnjih fazah giba od manjših do hudih. Potem je tu vprašanje jezika in izguba vizuospatialnih sposobnosti. Apatija, socialna izolacija, dezodibicija, vznemirjenost, psihoza in potepanje so v sredini do poznih fazah prevalentni nevropsihiatrični simptomi. 

Alzheimerjeva bolezen je bolezen, ki vedno napreduje. Oseba z diagnozo Alzheimerjeve bolezni pri 65 letih ima povprečno pričakovano življenjsko dobo 4 do 8 let. Alzheimerjeva bolezen lahko vpliva na ljudi 20 let po tem, ko se pojavijo prvi simptomi. Pri Alzheimerjevi bolezni je pljučnica najboljvalenten vzrok umrljivosti.

 

Alzheimerjeva bolezen Epidemiologija

Alzheimerjeva bolezen se lahko razdeli na družinski tip in sporadni tip ter zgodnji začetek (pred 65. leti) in pozno na začetku (po 65. letih). 6-mesečna razširjenost Alzheimerjeve bolezni v splošni populaciji je ocenjena na 5,5 % do 9 %.  

V Združenih državah Amerike ima približno 4,5 milijona oseb, starih 65 let in več, klinično Alzheimerjevo bolezen. Po 65. letih se incidenca podvoji vsakih 5 let. Specifična starostna incidenca se znatno poveča z manj kot 1 % na leto pred starostjo 65 na 6 % na leto, ki presega 85 let. Stopnja razširjenosti se poveča s 10 % pri starosti 65 na 40 % po 85. Ženske imajo nekoliko večjo incidenco Alzheimerjeve bolezni, bistveno več kot 85 let.

 

Alzheimerjeva bolezen Patofiziologija

Nabor aberantnih neuritičnih plakov in nevrofibriliarnih zapletov je znak Alzheimerjeve bolezni.

Plaki so drobne lezije s jedrom zunajcelijskega amiloidnega beta-peptida, obkroženega z večjimi aksonalnimi terminali, ki so sferni. Transmembranska beljakovina, znana kot amiloidni prekursor protein, je vir beta-amiloidnega peptida (APP). Proteaze, znane kot alfa, beta in gama-secretase, prekinijo beta-amiloidni peptid z beljakovin APP. 

APP se običajno razkleče z alfa-secretase ali beta-secretase, in iz tega izhajajo majhni fragmenti niso škodljivi za nevrone. Vendar pa dekolte z beta-se secretazo, ki mu sledi gama-secretaza, proizvaja 42 peptidov aminokisline (beta-amiloid 42). Združevanje amiloida, ki je posledica povečanja ravni beta-amiloida 42, spodbuja nevronsko škodo. Beta-amiloid 42 krepi proizvodnjo fibrilarne amiloidne beljakovine v normalni razčlenitvi APP. App gen najdemo na kromosomu 21, ki je povezan z Alzheimerjevo boleznijo v družinah.

Pri Alzheimerjevi bolezni so amiloidne nasidi okoli meningealnih in možganskih arterij, pa tudi sive snovi. Multifokalne sive snovi se konsolidujejo za proizvodnjo miliarnih struktur, znanih kot plaki. Vendar pa so možganske obloge pri nekaterih brez demenije razkrile amiloidne plake, možganski pregledi pa pri drugih z demencijo niso razkrili nobenih plakov.

Tau protein tvori fibrilarne intracitoplazmične agregate v nevronih, imenovanih nevrofibrilarni zapleti. Glavna naloga tau proteina je ohraniti aksonalne mikrotubule stabilne. Mikrotubule so ključnega pomena za znotrajcelialni transport in tečejo vzdolž nevronovih aksonov. Tau beljakovine so odgovorne za ohranjanje mikrotubul skupaj. Hiperfosforilacija tau se pojavi pri Alzheimerjevi bolezni zaradi ekstraceliularnega akumulacije beta-amiloidov, kar ima za posledico skupen razvoj tau. 

Tau agregati ustvarjajo nevrofibrilarne zaplete, ki so zvite v paru helikalnih filamentov. Začnejo v hipokampusu in se razširijo na preostanek možganske skorje. Zapleti imajo bolj vitalno povezavo z Alzheimerjevo boleznijo kot s plaki.

Granulovakularna degeneracija hipokampalnih piramidnih celic je še ena značilnost Alzheimerjeve bolezni. Vloga žilnega prispevka v nevrodegenerativnem procesu Alzheimerjeve bolezni ni povsem razumena. Subkortikalni infarkti povečajo možnost za štirikratno demenijo. Cerebrovaskularna bolezen prav tako pretirava z resnostjo demecije in hitrostjo napredovanja.

 

Alzheimerjeva bolezen Vzroki

Tako genetski kot okoljski dejavniki tveganja vplivajo na Alzheimerjevo bolezen. Najbolj kritičen dejavnik tveganja je starost; pri 65 je verjetnost za razvoj Alzheimerjeve bolezni približno 3%, kar se je za 85 naraščalo na več kot 30%. Pojav pri osebam, mlajših od 65 let, je manj znan, čeprav ocene kažejo, da ta starostna skupina predstavlja približno 3 % vseh primerov. Čeprav se skupno število povečuje s staranje prebivalstva, se starostna incidenca v nekaterih državah upada.

Alzheimerjeva bolezen je kategorizirana glede na to, kdaj se manifestira in če je dedna. Alzheimerjeva bolezen se pojavi že pred 65. Mendelijska (običajno dominantna) dediščina je značilna za družinsko Alzheimerjevo bolezen, sporadska Alzheimerjeva bolezen pa nima preproste družinske povezave. Zaradi genetskih mutacij so skoraj vsi primeri zgodnje alzheimerjeve bolezni družinski, velika večina poznih alzheimerjevih bolezni pa je posledica sporadičnih vzrokov. 

Do 80% posameznikov z Downovim sindromom se razvije demenija do 65. leta starosti. Downov sindrom je posledica trisomijo kromosoma 21, ki vsebuje APP gen, in imajo tri kopije tega gena je dovolj, da se dvigne A ravni. Vendar pa je lahko večje možnosti za pridobivanje stanja deloma povezano s trojno razmnoževanje drugih genov na kromosomu 21.

Sporadična Alzheimerjeva bolezen je pogosto posledica kombinacije genetskih in okoljskih dejavnikov tveganja, med katerimi sta najbolj prevalentna možganska hipoperfuzija in vnetje. Travma, sepza in vnetje, povezano z okužbo, je povezano tako s kratkoročno in dolgoročno kognitivno okvaro. Travmatične poškodbe možganov in zlomi kosti pri starejših so bili povezani s povečanim tveganjem za demenijo. 

Žilne bolezni in demenca imata tesen odnos. Kardiovaskularne bolezni, kot sta hipertenzija in srčni napad, in cerebrovaskularne bolezni, kot je ishemija, so povezane s povečanim tveganjem za Alzheimerjevo bolezen. Revna prehrana, debelost, visok holesterol in sedentarni življenjski slog so dejavniki tveganja za razvoj žilnih bolezni in demence. Slabo prehrano in visoke ravni holesterola lahko povzroči presnovne motnje tako sistemsko kot v možganih, kot tudi spremembe v ravni kisika. Poleg tega sladkorna bolezen tipa 2 skoraj podvoji incidenco demence. 

 

Alzheimerjeva bolezen Genetska

Alzheimerjeva bolezen je avtosomno dominantno stanje s skoraj popolnim penetransom. Mutacije treh genov so povezane z avtosomno dominantno vrsto bolezni: gen AAP na kromosomu 21, Presenilin 1 (PSEN1) na kromosomu 14 in Presenilin 2 (PSEN2) na kromosomu 1. Povečana proizvodnja in združevanje beta-amiloidnega peptida lahko nastaneta zaradi mutacij APP. Mutaciji PSEN1 in PSEN2 povzročita akumulacijo beta-amiloidov z motnjami v obdelavi gama-secretaze. V večini zgodnjih začetkov Alzheimerjeve bolezni povzročajo mutacije v teh treh genih, ki pomenijo okoli 5% do 10% vseh primerov.

 

Klinične manifestacije Alzheimerjeve bolezni

Začetni simptomi se pogosto pripisajo starosti ali stresu. Obsežno nevropsihološko testiranje lahko identificira skromne kognitivne okvare do osem let, preden oseba izpolnjuje klinična merila za Alzheimerjevo diagnozo bolezni. Ti zgodnji znaki lahko vplivajo tudi na najbolj zapletene vsakodnevne naloge. Najbolj očitni primanjkljaj je kratkoročna izguba spomina, ki se kaže kot težave pri opozarjanju na predhodno učeno znanje in neuspeh pri učenju novega gradiva.

Subtilna vprašanja z izvršnimi veščinami, kot so pavžnost, načrtovanje, prilagodljivost in abstraktno mnenje, pa tudi primanjkljaji v semantičnem spominu (spomin na pomene in konceptne odnose), so lahko potencialno simptomi Alzheimerjeve bolezni v zgodnjih fazah. V tej fazi je mogoče opaziti apatijo in obup, pri tem pa je apatija ostala najbolj vztrajen simptom skozi celotno bolezen. 

Predklinična faza bolezni je znana tudi kot blaga kognitivna okvara. To je pogosto opredeljeno kot prehodno obdobje med normalnim staranjem in demenijami. Blaga kognitivna okvara se lahko pojavi z več simptomi. Ko je izguba spomina najbolj izkazana, se imenuje amnestična blaga kognitivna okvara, in običajno velja za prodromalno fazo Alzheimerjeve bolezni. Amnestična blaga kognitivna okvara je več kot 90% povezana z Alzheimerjevo boleznijo.

 

Koliko stopenj za Alzheimerjevo bolezen?

Alzheimerjeva bolezen napreduje v treh fazah, s progresivnim kognitivnim in funkcionalnim vzorcem okvare. Zgodnji ali blagi, srednji ali zmerni, in pozni ali hudi so tri faze. Znano je, da bolezen vpliva na hipokampus, ki je povezan s spominom in je odgovoren za začetne simptome okvare spomina. Stopnja okvare spomina se povečuje, ko bolezen napreduje.

Zgodnja faza:

Postopno poslabšanje učenja in spomina pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo končno vodi do dokončne diagnoze. Pogostejše od težav s spominom so jezik, izvršna funkcija, zaznavanje (agnosia) in gibalna usmrtitev (apraksija) okvare. Alzheimerjeva bolezen ne vpliva na vse spominske sposobnosti na enak način. Starejši spomini na življenje osebe (epizodni spomin), pridobljena dejstva (semantični spomin) in implicitni spomin (znanje telesa o tem, kako opravljati naloge, kot je na primer jesti z vilice ali pitje iz kozarca) so pod vplivom manj kot novejša dejstva ali spomini.

Za jezikovna vprašanja je značilno predvsem upad besedišča in zmanjšana tekočest besed, kar ima za posledico splošno obuboževanje govorjenega in pisnega jezika. V tej fazi je Alzheimerjeva pacientka običajno sposobna pravilno artikuliranje temeljnih misli. 

Med izvajanjem finih motornih nalog, kot so pisanje, skiciranje ali oblačenja, so lahko prisotne posebne težave pri usklajevanju gibanja in načrtovanju (apraksija), čeprav so pogosto neopaženi. Ljudje z Alzheimerjevo boleznijo lahko pogosto še naprej opravljajo številne dejavnosti ločeno, saj se stanje razvija, čeprav lahko zahtevajo pomoč ali nadzor z najbolj kognitivno zahtevnimi dejavnostmi.

Srednja stopnja:

Postopno poslabšanje končno ovira neodvisnost, saj bolniki ne morejo narediti večine vsakodnevnih nalog. Težave z govorom se pojavijo zaradi težav pri obhajanju jezika, kar povzroči pogoste napačne nadomestitve besed (parafazije). Slabšajo se tudi bralne in pisalne sposobnosti. Ko čas gre in Alzheimerjeva bolezen se slabša, kompleksna motoriška zaporedja postanejo manj usklajena, kar povečuje tveganje za padec. Težave s spominom se v tej fazi stopnujejo in oseba morda ne prepozna bližnjih sorodnikov. Dolgoročni spomin, ki je bil prej neotačen, se začne slabšati.

Spremembe v vedenju in nevropsihiateriji postajajo vse pogostejše. Tavanje, draženje in čustvena sposobnost so pogosti simptomi, ki lahko privedejo do jecanja, epizode neupremljene agresivnosti ali odpornosti na skrbstvo s sončnim zahodom je druga možnost. 

Približno 30% posameznikov z Alzheimerjevo boleznijo ima iluzijske napačneidentifikacije in druge blodnje simptome. Preiskovanci izgubijo iz vida napredek bolezni in omejitve tudi (anosognosia). Lahko pride do urinske inkontinence. Ti simptomi povzročajo stres za družine in negovatelje, ki jih je mogoče ublažiti s prenosom posameznika iz oskrbe doma v drug objekt za dolgotrajno oskrbo.

Zadnja faza:

Bolnik je v tej fazi popolnoma odvisen od negovanih oseb, ki so v pozni ali hudi fazi. Jezik je omejen na osnovne stavke ali celo enojne besede, ki sčasoma vodijo v popolno afazijo. Ljudje lahko pogosto razumejo in vzajemno čustvene iztočnica kljub izgubi govorjenih jezikovnih sposobnosti. Čeprav agresivnost lahko traja, prekomerna apatija in utrujenost so bolj prevalentni simptomi. 

Ljudje, ki imajo Alzheimerjevo bolezen, sčasoma ne bodo lahko samostojno izvršili niti najbolj temeljnih dolžnosti; njihovo mišično maso in gibanje bo odklonil do točke, kjer bodo v postelji in se ne morejo hraniti. Vzrok za smrtnost je pogosto zunanje vprašanje, kot so okužba razjed tlaka ali pljučnica, namesto bolezni sama.

 

Diagnoza Alzheimerjeve bolezni

Bistveni za diagnozo vključujejo celovito zgodovino in fizični pregled. Prav tako je ključnega pomena pridobiti zgodovino od bolnikove družine in oskrbovanih bolnikov, saj se nekateri bolniki morda ne zavedajo njihovega stanja. Za ločitev od drugih sort demenc, je ključnega pomena, da opredelite začetek in zgodnje simptome. Bistveno je pridobiti natančno oceno funkcionalnih spretnosti, kot so temeljne in individualne dnevne življenjske naloge.

Za oceno stopnje bolezni in izključevanje drugih motenj je potreben celovit fizični pregled, vključno s popolnim nevrološkim pregledom in oceno duševnega stanja. V večini primerov lahko temeljit klinični pregled daje razumno diagnostično natančnost. 

Da bi izključili druge motnje, je potrebna temeljita nevrološka ocena. Nevrološki pregled je pogosto normalen pri Alzheimerjevi bolezni.   Bolniki s Parkinsonovo boleznijo, demenija z Lewyjevimi telesi in TBI z ali brez dememije imajo anosmijo. Bolniki s hudo Alzheimerjevo boleznijo ne kažejo stranskih simptomov. 

Sčasoma postanejo nemi, se ne odzovejo na verbalne zahteve, ostanejo omejeni na posteljo in pogosto zdrsnejo v obstojno vegetativno stanje. Pregled duševnega stanja bi moral oceniti koncentracijo, pozornost, nedavni in oddaljeni spomin, jezik, vizuospatialno delovanje, praxis in izvršno delovanje.

Druga diagnostična orodja lahko pomaga pri procesu diagnostike, kot so:

• Rutinski laboratorijski testi: Popolna krvna ocena (CBC), popolna presnovna plošča (CMP), ščitnični stimulirajoči hormon (TSH), B12 se običajno preverja, da izključi druge vzroke.
• Možganski CT: Lahko pokaže cerebralno atrofijo in razširjen tretji prekat. 
• Analiza cerebrospinalne tekočine (CSF) lahko pokaže nizke ravni beta-amiloidnih in povišanih tau beljakovin, ki so koristne pri diagnozi predklinične faze. 
• Elektroencephalografija (EEG): Običajno je prikazana posplošena upočasnitev brez fokalnih funkcij. To je diagnostično koristno, vendar še vedno nespecificno. 
• Volumetrični MRI: Je izkoriščena za kvantifikacijo volumetričnih sprememb možganov pravilno in razkriva krčenje v medialnem časovnem režnju v Alzheimerjevi bolezni. Ker pa je hipokampalno krčenje povezano tudi z normalno starostjo povezano okvaro spomina, je učinkovitost volumetrične MRI za zgodnjo diagnozo Alzheimerjeve bolezni vprašljiva. Volumetrična MRI še ni prikazana kot dragoceno orodje za diagnosticiranje Alzheimerjeve bolezni.
• Genetsko testiranje: Na splošno ni priporočljivo za Alzheimerjevo bolezen. Občasno se uporablja v družinah z redko zgodnje alzheimerjevo boleznijo.

 

Zdravljenje Alzheimerjeve bolezni

Alzheimerjeva bolezen nima znanega zdravila. Na voljo je samo simptomatsko zdravljenje. Za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni sta odobreni dve kategoriji zdravil: zaviralci holilinesteraze in delni antagonisti N-metil D-aspartata (NMDA).

 

Zaviralci holiteraze:

Zaviralci holineteraze delujejo tako, da dvignejo količino acetilholina v telesu, ki je nevrotransmiter, ki ga živčne celice uporabijo za komuniciranje med seboj in je bistvenega pomena za učenje, spomin in kognitivno delovanje. Za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni so odobrena tri zdravila v tej kategoriji: donepezil, rivastigmin in galantamin.

Zdravilo Donepezil je učinkovito v vseh fazah Alzheimerjeve bolezni. Galantamin in rivastigmin imata dovoljenje za uporabo pri zdravljenju dememije. Donepezil in galantamin sta zaviralca acetilholineteraze, ki delujeta hitro in sta reverzibilna. Rivastigmin je počasen, reverzibilni zaviralec acetylcholinesteraze in butirylcholinesteraze. Zaradi odmerka enkrat na dan je donepezil pogosto prednost nad drugimi. Galantamin prihaja v obliki tablete dvakrat na dan ali kapsule s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan. Ni primerno za bolnike s končno ledvično boleznijo ali hudo okvaro jeter. 

Najpogostejši neželeni učinki  teh zdravil so gastrointestinalne manifestacije. Motnje spanja so bolj priljubljene pri donepezil. Zaradi povišanega vagalnega tona, bradikardija, težave s srčno prevodnost, in sinkopa se lahko razvijejo, in ta zdravila so kontraindicirana pri posameznikih s hudimi motnjami srčnega prevoda.

 

Delni N-metil D-Aspartat (NMDA): memantin

Memantin zavira NMDA receptorje in zmanjšuje nabojev kalcija v celici. FDA ga je odobrila za zdravljenje zmerne do hude Alzheimerjeve bolezni. Pogosti neželeni učinki vključujejo omotico, bolečine v telesu, glavobole in zaprtje. Lahko se kombinira z zaviralci holiteraze.

Prav tako je treba zdraviti anksioznost, depresijo in psihozo, ki so pogosti v sredini do poznih fazah Alzheimerjeve bolezni. Zaradi antiholinergične dejavnosti se je treba izogibati triciklični antidepresivi. Antipsihotiki se uporabljajo za akutno vznemirjenost le, če je bolnik ali negovater izčrpal vse druge možnosti. Vendar pa je treba njihove omejene prednosti uravnotežiti z rahlo nevarnostjo možganske kapi in umrljivosti.

 

Različna diagnoza alzheimerjeve demetike 

Diagnoza alzheimerjeve demence vključuje psevdo-demenco, lewy demenco telesa, žilno demenco in frontotemporalno lobar degeneracijo. Druge motnje, ki jih je treba upoštevati in izključiti pri ocenjevanju alzheimerjeve bolezni, vključujejo starostno okvaro spomina, zlorabo alkohola ali drog, pomanjkanje vitamina B12, bolnike na dializi, težave s ščitnico in polifarmacijo.

• Lewy Body Dementia: Približno 15 % primerov demenosti lahko pripišemo Lewy Body dementiji. Cortical Lewy trupla so histološke nepravilnosti, ki jih najdemo pri teh bolnikih. Bolniki z lewy body dementia imajo osnovne klinične značilnosti (nihajoče kognitivne, vizualne halucinacije, enega ali več simptomov Parkinsona z nastanek po razvoju kognitivnega upada), nihajoče klinične značilnosti (motnja vedenja v spanju REM in huda antipsihotična občutljivost).

 

• Frontotemporalna demenija: Predstavlja od 5 % do 10 % vseh primerov demenosti s starostjo 53 let in je pogostejša pri moških kot pri ženskah. Frontotemporalna demenija je razvrščena v dve vrsti: vedenjska variacija in jezikovna varianta. Za morebitno diagnozo vedenjske variante so potrebni dešibicija, apatija, izguba sočutja, stereotipna ali obsesivna dejanja, hiperoralnost in zmanjšanje družbenega spoznanja in izvršnih zmogljivosti. Jezikovna različica ima upad jezikovne sposobnosti. Poleg teh simptomov je za verjetno diagnozo potreben dokaz o genetski mutaciji ali čelnem in temporalnem režnju na CT/MRI. 

 

• Dializa Demenija: Dializna demenija je nevroloska posledica dolgotrajne dialize. Morda je povezana z žilnimi težavami (pri bolnikih z dializo je bolj verjetno, da imajo možgansko kap), presnovne težave ali samo dializo. Nekoč je bila povezana z aluminijasto toksičnostjo. Vendar to ne velja več zaradi zamenjav snovi, ki vsebujejo aluminij. 

 

Prognoza Alzheimerjeve bolezni

Alzheimerjeva bolezen je skoraj vedno progresivna. Oseba z diagnozo Alzheimerjeve bolezni pri 65 letih ima povprečno pričakovano življenjsko dobo 4 do 8 let. Nekateri ljudje z Alzheimerjevo boleznijo lahko živijo do 20 let po prvih simptomih. Pljučnica je vodilni vzrok smrtnosti pri Alzheimerjevi bolezni.

 

Sklep

Alzheimerjeva bolezen je najpogostejši vzrok za demenijo in kronično nevrodegenerativno motnjo. Čeprav so bile ugotovljene nekatere vzročne genske okvare (npr. mutacije amiloidnih prekusilnih proteinskih genov) in dejavniki tveganja (npr. starost), dejanski proces, ki povzroča Alzheimerjevo bolezen, ostaja nejaven. 

Glavni histološki znaki Alzheimerjeve bolezni so senilni plaki, ki jih tvori zunajcelijska deponacija beta-amiloidnih beljakovin v sivi snovi možganov in nevrofibrilarni zapleti, ki jih povzroča znotrajcelijska akumulacija tau beljakovin. 

Najbolj prevalenten znak Alzheimerjeve bolezni je kratkotrajna izguba spomina. Med boleznijo je prizadetih več kognitivnih veščin, kot so nadzor pozornosti, razumovanje, usmerjenost in jezik. Posamezniki z Alzheimerjevo boleznijo lahko običajno vzdržujejo socialno fasado, saj se stanje razvija. 

Klinični pregled se uporablja za diagnozo, čeprav nevropsihološko oceno, analiza likvorja (CSF) in slikanje občasno tudi. Trenutno ni nobenega kurativnega zdravljenja. Zaviralci holinesteraze in antagonisti N-metil-D-aspartata (NMDA) se lahko uporabljajo za zdravljenje simptomov. Razvoj Alzheimerjeve bolezni je zelo spremenljiv. Povprečno obdobje preživetja po diagnozi se giba od 3 do 10 let.