Ben Sarcoma

Översikt

Den vanligaste primära bencancern hos barn är osteosarkom, som uppstår från primitiva benbildande (osteoid-genererande) mesenkymala celler. Det kan klassificeras som primär (utan underliggande benpatologi) eller sekundär (underliggande patologi som har genomgått malign degeneration/konvertering), vilket står för cirka 20% av alla primära benumör.

Osteosarkom manifesterar sig på ett högst heterogent sätt, vilket gör det möjligt att uppdelas i olika subgrupper baserat på graden av differentiering, platsen inuti benet och histologisk variation. Bildutseendet, demografi och biologisk aktivitet av dessa sarkom är mycket varierande jämfört med andra bencancer.

Tack vare flera medicinska, kirurgiska och vetenskapliga specialister har behandlingsalternativ och överlevnad dramatiskt förbättrats under de senaste åren.

Epidemiologi av ben sarcoma

Åldersfördelningen för osteosarkom är bimodal. Den första toppen inträffar mellan åldrarna 10 och 14 år, sammanfallande med pubertetsväxtökningen. Denna subtyp står för den största majoriteten av primära osteosarkom. Incidensfrekvensen för osteosarkom hos barn i åldern 0 till 14 år är fyra fall per miljon personer, oavsett etnicitet eller kön. För barn i åldern 0 till 19 stiger denna frekvens till fem fall per miljon personer per år.

Den nästa märkbara toppen inträffar hos personer över 65 års ålder, då förekomsten av osteosarkom är mer benägen att vara en sekundär malignitet orsakad av malign degeneration av Pagets sjukdom, platser av beninfarktion, och så vidare. Patientens ålder har observerats att korrelera med överlevnad; äldre människor har den lägsta överlevnadsgraden. Dödligheten från osteosarkom har kontinuerligt minskat med en hastighet på cirka 1,3% varje år. Oavsett kön är den femåriga totala överlevnadsgraden cirka 68%.

Osteosarkom är den sjunde vanligaste juvenila maligniteten, vilket står för cirka 2,4% av alla pediatriska tumörer. Den vanligaste cancerformen är leukemi (30%), följt av maligniteter i centrala nervsystemet (22,3%), neuroblastom (7,3%), Wilms tumör (5,6%), icke-Hodgkins lymfom (4,5%), rhabdomyosarkom (3,1%) och retinoblastom (2,8%).

Med en incidensfrekvens på 6,8 fall per miljon personer är svarta etniska grupper mest benägna att påverkas av osteosarkom. Hispanics kommer på andra plats, med en incidensfrekvens på 6,5 fall per miljon människor. Denna cancer påverkar vita människor med en frekvens på 4,6 fall per miljon personer varje år.

Tidigare har osteosarkom rapporterats vara vanligare hos män än hos kvinnor, med 5,4 fall per miljon män och 4 fall per miljon kvinnor, respektive.\

Patofysiologiska och radiologiska funktioner hos osteosarkom

Osteosarkom är vanligare på benväxtplatser, möjligen på grund av att proliferationen gör osteoblastiska celler på denna plats mer benägna att förvärva mutationer som kan leda till celltransformation (RB-genen och p53-genen är vanligtvis inblandade).

Tumören kan lokaliseras i slutet av ett långt ben (vanligtvis i metafysen). Den påverkar vanligtvis den proximala änden av tibia eller humerus eller den distala änden av femur. I 60% av fallen påverkar osteosarkom regionen runt knäet, 15% vid höften, 10% vid axeln och 8% i käken. På grund av tumörspikar av förkalkat ben som strålar ut i rät vinklar, ser tumören ut som fast, hård och oregelbunden ("granträd", "måsäten" eller "solskensliknande" utseende vid röntgenundersökning). Dessa räta vinklar kombineras för att producera en Codman triangel, som är typisk men inte diagnostisk för osteosarkom. Omkringliggande vävnader har invaderats.

Tillvaron av osteoid (benbildning) inuti tumören är en karaktäristisk mikroskopisk funktion av osteosarkom. Tumörceller är mycket pleomorfa (anaplastiska), med många ovanliga mitoser. Dessa celler skapar osteoid - tumörben, som kännetecknas av oregelbundna trabekler (amorfa, eosinofila/rosa) med eller utan kärn kalcifiering (hematoxylinofil/blå, granulär).

Osteoidmatrisen innehåller tumörceller. Tumören kan karaktäriseras baserat på tumörcellernas egenskaper (om de liknar ben-, brosk- eller fibroblastceller). Multinukleära osteoklastliknande stora celler kan ses i osteosarkom.

Vilka är orsakerna till ben sarcoma?

Flera forskningsorganisationer undersöker cancerstamceller och deras förmåga att producera tumörer, liksom gener och proteiner som inducerar olika fenotyper:

Strålbehandling för andra tillstånd kan vara en sällsynt orsak.

• En liten supernumerär markörkromosom eller en jättestångskromosom finns i tumörcellerna hos låggradigt osteosarkom inklusive låggradigt central osteosarkom och paraostealt osteosarkom som bär olika potentiellt cancerframkallande gener och tros bidra till utvecklingen av dessa osteosarkom.
• Familjära fall där deletionen av kromosom 13q14 inaktiverar retinoblastomgenet är förknippade med en hög risk för osteosarkomutveckling.
• Ben dysplasier, inklusive Pagets sjukdom i benet, fibrös dysplasi, enchondromatos och hereditär multipel exostoser, ökar risken för osteosarkom.
• Li-Fraumeni-syndromet (germlinemutation av TP53) är en predisponerande faktor för osteosarkomutveckling.
• Rothmund-Thomson-syndromet (dvs. autosomal recessiv förening av medfödda benfel, hår- och huddysplasier, hypogonadism och katarakt) är förknippat med ökad risk för denna sjukdom.
• Stora doser av Sr-90, också känd som ben-sökare, ökar risken för bensarkom och leukemi hos djur och antas göra det hos människor.

Det finns ingen övertygande koppling mellan vattenfluoridering och cancer eller cancerdödlighet, varken generellt eller särskilt för bensarkom och osteosarkom. En serie studier visade att fluoridinnehållet i vatten inte hade någon relation till osteosarkom. Åsikterna om kopplingen mellan fluoridexponering och osteosarkom härstammar från en forskning från 1990 av det amerikanska nationella toxikologiprogrammet, som fann otillräckliga bevis för en koppling mellan fluorid och osteosarkom hos män.

Faktum är att fluorid naturligt förekommer i vattenkällor, men många samhällen har valt att tillsätta extra fluorid till den punkt där den kan minimera tandförfall. Fluorid är också känt för sin potential att stimulera produktionen av nytt ben. Ytterligare studier indikerar dock att fluorerat vatten inte utgör någon risk för osteosarkom hos människor. De flesta studierna innebar att följa antalet patientfall av osteosarkom i vissa lokala områden med varierande fluoridkoncentrationer i dricksvatten.

Som en konsekvens är medianfluoridkoncentrationerna i osteosarkompatienters och tumörkontrollers benprover inte väsentligt olika. Fluoridkoncentrationer i ben, liksom fluoridexponeringar hos osteosarkompatienter, har visat sig vara lika med friska personer.

Symptom och tecken på Ben Sarcoma

Symtomen på osteosarkom kan vara ihållande under en lång tid, kanske veckor eller månader, innan patienter söker medicinsk hjälp. Den vanligaste presenterande symtomet är bensmärta, som förvärras vid ansträngning. Föräldrar är ofta oroliga att deras barn har stukat en fotled, utvecklat artrit eller upplever tillväxtsmärtor. En historia av traumatisk muskuloskeletal skada kan eller kanske inte finns.

Förutom den telangiektatiska varianten av osteosarkom, som är kopplad till patologiska frakturer, är patologiska frakturer inte en vanlig funktion av osteosarkom. På grund av obehaget kan du gå med en hälta. Beroende på tumörens storlek och plats kan en svullnad eller knöl registreras eller inte. Systemiska symtom, såsom de som finns vid lymfom (feber, nattsvettningar, osv.), är ganska ovanliga.

Respiratoriska symtom är ovanliga, men när de inträffar, tyder de på allvarlig lunginblandning. Ytterligare symtom är ovanliga eftersom metastaser till andra platser är oerhört ovanliga.

Fysiska undersökningsfynd fokuserar vanligtvis på platsen för primärtumören och kan inkludera:

• En palpabel massa kan vara öm och varm med eller utan en överliggande pulsering eller brus, även om dessa tecken är ospecifika.
• Ledengagemang med minskad rörelseomfång.
• Lokal eller regional lymfadenopati (ovanligt).
• Respiratoriska fynd med metastatiska former.

Hur diagnostiseras osteosarkom?

National Comprehensive Cancer Network's riktlinjer för initial utvärdering av osteosarkom 2020 (Version 1.2020):

Klinisk historia och fysisk undersökning

Laboratorieanalys av laktatdehydrogenas (LDH) och alkaliskt fosfatas (ALP) nivåer:

I den första utredningen utvärderas biokemiska markörer som serum alkaliskt fosfatas (ALP) och laktatdehydrogenas (LDH) eftersom de ger bevis för diagnos och prognos. På grund av den ökade osteoblastiska aktiviteten som är förknippad med osteosarkom kommer ALP-nivåerna att vara förhöjda. Extremt höga nivåer har associerats med en stor tumörbelastning och betraktas ofta som en dålig prognostisk indikation. Det är också viktigt att bedöma biomarkörsnivåerna senare i behandlingsprocessen, eftersom nivåerna kan sjunka med framgångsrik terapi eller öka med resterande sjukdom eller återfall.

Diagnostisk avbildning av primär tumörplats:

• Röntgenbilder: Medan MRI är guldstandarden för att diagnostisera osteosarkom, är röntgenbilder vanligtvis den första studien som erhålls när en eventuell benskada upptäcks vid en fysisk undersökning. En konventionell röntgenbild av osteosarkom kan visa följande funktioner: medullär och kortikal benskada, permeativ eller "måst-ätna" kortikal, "Sunburst" -konfiguration (på grund av aggressiv periostit), "Codman triangle" -konfiguration (på grund av höjning av periosteum från bens), illa definierad "fluffig" eller "molnliknande" benlesion, mjukvävnadsmassa, kalcifiering av osteoid.

• Magnetisk resonanstomografi (MRI): Efter att ha identifierat en misstänkt lesion på en röntgenbild kan MRI vara nödvändigt för ytterligare karakterisering. MRI är ett oumbärligt verktyg för att definiera omfattningen av en tumör inne i och utanför benet. Hela det involverade benet, samt ett led ovanför och ett led under tumören, bör inkluderas i studien så att "hoppa" -lesioner inte missas. 

MRI kan noggrant och exakt avgränsa graden av tumör i de intilliggande mjukvävnaderna, ledengagemang, om tumören korsar fysen, närhet till närmaste neurovaskulära bunt. Nästan varje aspekt av behandlingen kan utvärderas med MRI, från preoperativ bedömning för lembevarande resektion till graden av kemoterapisvar i form av tumörnekros, krympning och förbättrad kapsling. Traditionella sekvenser som erhålls i MRI av osteosarkom kan visa följande:

T1-viktade bilder

1. Icke-förtätat mjukvävnadsområde: intermediär signalintensitet
2. Osteoidkomponenter: låg signalintensitet
3. Peritumoral ödem: intermediär signalintensitet
4. Spridda blödningsfoci: variabel signalintensitet baserat på kroniskitet

T2-viktade bilder

1. Icke-förtätat mjukvävnadsområde: hög signalintensitet
2. Osteoidkomponenter: låg signalintensitet
3. Peritumoral ödem: hög signalintensitet

• Datortomografi (DT): DT används vanligtvis för att underlätta biopsiplanering och sjukdomsstadierning. Om den beniga lesionen i fråga är primärt lytisk kan DT inte ge en betydande direkt utvärdering av tumören efter radiografi och MR. Små mängder mineraliserat material kan dock vara omärkbara på vanlig film och MR vid lytiska lesioner. DT av bröstkorgen är däremot den valda modaliteten för bedömning av metastaser.

Nukleär avbildning:

• Positronemissionstomografi: PET-avbildning är en form av nuklearmedicinsk avbildning som upptäcker högmetabola lesioner. Det är ett viktigt verktyg för att utvärdera tumörstorlek och screening för subtila avvikelser om en misstänkt massa identifieras vid första diagnostisk avbildning. PET är användbart senare i behandlingsförloppet för att upptäcka återfall.

• Radionuklidbenskanning: Teknetium 99 methylenediphosphonate (Tc99 MDP)benskanning är en effektiv och lättillgänglig avbildningsmodalitet för att upptäcka benspridning. Det är ett billigare men mindre specifikt alternativ till PET-avbildning.

Biopsi av osteosarkom:

En biopsi krävs när den fysiska undersökningen, laboratorieanalysen och diagnostisk avbildning etablerar förekomsten av en lesion som är förenlig med osteosarkom. För att minimera återfall på grund av trolig utsättning av denna trakt med cancerceller måste den slutliga kirurgiska behandlingen innefatta excision av biopsitrakten, som bör tatueras för enkel identifiering. Kirurgen som utför biopsin bör idealt sett vara samma person som utför resektionen, så att de är bekanta med förloppet och omfattningen av biopsin.

Traditionellt ansågs ett öppet tillvägagångssätt för biopsi vara det bästa alternativet på grund av dess höga noggrannhet. På senare år har forskning dock funnit att en öppen teknik är förknippad med en ökad risk för problem såsom infektion, dålig sårläkning och utsättning av tumörceller för området.

Därför har kärnbiopsi till stor del ersatt den konventionella öppna tekniken, inte bara på grund av minskad risk för förorening av kirurgiska området av tumörceller, utan också på grund av lägre kostnad och kortare återhämtningstid. Det är särskilt viktigt för patienter som har möjlighet till extremitetsbevarande kirurgi, där så mycket lokalt vävnad som möjligt bör sparas så säkert som möjligt.

Det är viktigt att notera att ny forskning har visat att finnålspunktion är ineffektiv för biopsi eftersom den inte ger tillräckligt stort vävnadsprov för tillförlitlig diagnos. Efter biopsin bör patologer studera vävnadsprover i färsk eller frusen format för definitiv diagnos, gradering och histologisk subtypning, vilket kommer att påverka medicinsk och kirurgisk behandlingsstrategi.

Behandling av osteosarkom

Behandlingen av osteosarkom består av total radikal kirurgisk en bloc-excision av tumören. Även om cirka 90% av patienterna kan genomgå benräddande kirurgi, kan problem som infektion, proteslossning och icke-sammansmältning eller lokal återfall av tumören kräva ytterligare kirurgi eller amputation.

Efter operationen för att avlägsna tumören ges Mifamurtid tillsammans med kemoterapi för att förstöra eventuella kvarvarande cancerceller och minska risken för återfall. Dessutom är rotationplastik ett alternativ när tumören har avlägsnats.

Patienter med osteosarkom gynnas av expertis från en medicinsk onkolog och en ortopedisk onkolog med erfarenhet av att behandla sarkom. Den nuvarande standardbehandlingen är neoadjuvant kemoterapi (kemoterapi administrerad före kirurgi), följt av kirurgisk resektion. Andelen tumörcellnekros (celldöd) som hittas i tumören efter operationen indikerar prognosen och informerar också onkologen om huruvida kemoterapiregimen bör ändras efter operationen.

När det är möjligt kombineras benräddande ortopedisk kirurgi (eller amputation i vissa fall) med en kombination av högdos metotrexat med leucovorin-räddning, intraarteriellt cisplatin, adriamycin, ifosfamid med mesna, BCD (bleomycin, cyklofosfamid, dactinomycin), etoposid och muramyltripeptid. Rotationplastik är ett alternativ. Om nekroshastigheten är låg kan ifosfamid ges som adjuvant terapi.

Trots effektiviteten av behandlingen för osteosarkom har den en av de lägsta överlevnadssatserna för barn. Den bäst dokumenterade 10-åriga överlevnadssatsen är 92%; den använda behandlingen är en intensiv intraarteriell regimen som anpassar terapin baserat på arteriografisk respons. I vissa studier varierar trefemårs händelsefri överlevnad från 50 till 75 procent, medan femårsöverlevnaden varierar från 60 till 85 procent. Totalt sett är 65-70% av patienterna som behandlades för fem år sedan fortfarande vid liv idag. Detta är vanliga överlevnadssatser som varierar kraftigt baserat på individuell nekroshastighet.

Filgrastim och pegfilgrastim förbättrar vita blodkroppar och neutrofiler nivåer. Anemi kan behandlas med blodtransfusioner och epoetin alfa. En datormodell av ett panel av osteosarkomcellinjer identifierade nya gemensamma och specifika behandlingsmål (proteomiska och genetiska) för osteosarkom, medan fenotyper visade en större relevans för tumörmiljön.

Prognos för osteosarkom

Prognosen för osteosarkom delas in i tre grupper:

Stadium I: Osteosarkom är sällsynt och inkluderar parostalt osteosarkom eller låggradigt centralt osteosarkom. Det har en utmärkt prognos (>90%) med vid resektion.

Stadium II: Prognosen bestäms av tumörens placering (proximal tibia, femur, bäcken, etc.), tumörens storlek och graden av nekros orsakad av neoadjuvant kemoterapi. Andra patologiska egenskaper, som graden av p-glykoprotein, om tumören är cxcr4-positiv eller Her2-positiv, är också viktiga, eftersom de är kopplade till avlägsna lungmetastaser.

Patienter med metastatiskt osteosarkom har en bättre prognos om de har en längre tid till metastas (över 12 månader till 4 månader), färre metastaser och är resektable. Det är bättre att ha färre metastaser än en längre latent tid till metastas. De som har behandlats under en längre tid (mer än 24 månader) och har färre noduler (två eller färre) har den bästa prognosen, med en tvåårig överlevnadsgrad efter metastaser på 50%, en femårig överlevnadsgrad på 40% och en tioårig överlevnadsgrad på 20%. Prognosen är sämre om metastaserna är både lokala och regionala.

Stadium III: Resektabiliteten för huvudtumören och lungnodulerna, graden av nekros av den underliggande tumören och kanske antalet metastaser bestämmer prognosen för osteosarkom med lungmetastaser. Den totala överlevnadsgraden är cirka 30%.

Ett okänt antal dödsfall bland unga orsakas av maligna neoplasmer i ben och leder. Dödligheten i osteosarkom har minskat med en hastighet på ungefär 1,3% per år.

Slutslats

Benigna och maligna tumörer kan uppstå i benen och brosket. Maligna tumörer kan antingen vara primära, vilket innebär att de uppstår från avvikande celler i benet eller brosket, eller sekundära, vilket innebär att de är metastaser från andra tumörer. Cancer-cellerna i dessa tumörer liknar tidiga former av ben-celler, men benet i en osteosarkom är svagare än normalt ben.

Osteosarkom är vanligast hos barn, ungdomar och unga vuxna. Smärta som förvärras på natten eller vid fysisk ansträngning är vanligt förekommande, och oftast åtföljd av svullnad.

Behandling av osteosarkom inkluderar kemoterapi, strålbehandling och/eller kirurgisk borttagning beroende på typ och stadium av tumören. Ben-tumörer kan också uppstå som metastaser från andra primära maligniteter. Metastaser är vanligast i ryggraden och bäckenet, och orsakas oftast av lung-, bröst- eller prostatacancer.

Behandlingen fokuserar på den underliggande cancern, smärtlindring och förebyggande av frakturer orsakade av metastaser.