Alzheimers sjukdom

Demens är en allmän term som hänvisar till en minskning av kognitiva förmågor som är tillräckligt allvarliga för att försämra dagliga aktiviteter. Alzheimers sjukdom är den vanligaste typen av demens och drabbar minst två tredjedelar av demensfallen hos äldre.

Alzheimers sjukdom är ett neurodegenerativt tillstånd som orsakar en gradvis nedgång i beteendemässiga och kognitiva förmågor som minne, förståelse, språk, uppmärksamhet, resonemang och omdöme. I USA är det den sjätte vanligaste dödsorsaken. Tidig debut är sällsynt och förekommer hos mindre än 10% av Alzheimers patienter. Det finns inget botemedel mot Alzheimers sjukdom, även om det finns behandlingar tillgängliga som kan lindra specifika symtom.

Alzheimers sjukdom symtom varierar beroende på sjukdomsstadiet. Beroende på svårighetsgraden av kognitiv försämring kategoriseras Alzheimers sjukdom som preklinisk eller presymptomatisk, mild eller demensstadium. 

Nedsatt funktion hos ledningen kan variera från mindre till svår i de tidiga stadierna. Sedan finns det ett språkproblem och en förlust av visuospatiala förmågor. Apati, social isolering, disinhibition, agitation, psykos och vandring är vanliga neuropsykiatriska symtom i mitten till sena faser. 

Alzheimers sjukdom är en sjukdom som alltid fortskrider. En person som diagnostiserats med Alzheimers sjukdom vid 65 års ålder har en genomsnittlig livslängd på 4 till 8 år. Alzheimers sjukdom kan drabba människor i 20 år efter att de första symptomen uppträder. Vid Alzheimers sjukdom är lunginflammation den vanligaste orsaken till dödlighet.

Alzheimers sjukdom Epidemiologi

Alzheimers sjukdom kan delas in i en familjär typ och en sporadisk typ och tidig debut (före 65 års ålder) och sen debut (efter 65 års ålder). 6-månadersprevalensen av Alzheimers sjukdom i den allmänna befolkningen uppskattas till 5,5 % till 9 %.  

I USA har cirka 4,5 miljoner personer i åldern 65 år och uppåt klinisk Alzheimers sjukdom. Efter 65 års ålder fördubblas förekomsten vart 5: e år. Den åldersspecifika incidensen ökar avsevärt från mindre än 1 % per år före 65 års ålder till 6 % per år efter 85 års ålder. Prevalensen ökar från 10% vid 65 års ålder till 40% efter 85 års ålder. Kvinnor har en något större förekomst av Alzheimers sjukdom, betydligt efter 85 års ålder.

Alzheimers sjukdom Patofysiologi

En ansamling av avvikande neuritiska plack och neurofibrillära trassel är ett kännetecken för Alzheimers sjukdom.

Plack är små lesioner med en kärna av extracellulär amyloid beta-peptid omgiven av större axonala terminaler som är sfäriska. Ett transmembranprotein som kallas ett amyloidprekursorprotein är källan till beta-amyloidpeptid (APP). Proteaser som kallas alfa, beta och gammasekretas bryter beta-amyloidpeptid från APP-proteinet. 

APP klyvs vanligtvis av alfa-sekretas eller beta-sekretas, och de resulterande små fragmenten är inte skadliga för neuroner. Klyvning med beta-sekretas följt av gammasekretas producerar emellertid 42 aminosyrapeptider (beta-amyloid 42). Aggregeringen av amyloid orsakad av en ökning av beta-amyloid 42-nivåer främjar neuronal skada. Beta-amyloid 42 förbättrar produktionen av fibrillärt amyloidprotein jämfört med normal APP-nedbrytning. APP-genen finns på kromosom 21, som är kopplad till Alzheimers sjukdom i familjer.

Vid Alzheimers sjukdom avsättningar av amyloid runt meningeal och cerebrala artärer, liksom grå substans. Multifokala grå substansavlagringar konsolideras för att producera milliära strukturer som kallas plack. Hjärnskanningar har dock avslöjat amyloida plack hos vissa personer utan demens, medan hjärnskanningar inte har avslöjat några plack hos andra med demens.

Ett tau-protein bildar fibrillära intracytoplasmatiska aggregat i nervceller som kallas neurofibrillära trassel. Tau-proteinets huvudsakliga uppgift är att hålla axonala mikrotubuli stabila. Mikrotubuli är avgörande för intracellulär transport och löper längs neuronala axoner. Tau-protein är ansvarigt för att upprätthålla mikrotubuli tillsammans. Hyperfosforylering av tau uppträder vid Alzheimers sjukdom på grund av extracellulär beta-amyloidackumulering, vilket resulterar i tau-aggregerad utveckling. 

Tau-aggregat genererar neurofibrillära trassel, som är vridna parade spiralformade filament. De börjar i hippocampus och sprider sig till resten av hjärnbarken. Trassel har en viktigare koppling till Alzheimers sjukdom än plack.

Granulovacuolar degeneration av hippocampus pyramidala celler är en annan egenskap hos Alzheimers sjukdom. Det vaskulära bidragets roll i den neurodegenerativa processen för Alzheimers sjukdom är inte helt förstådd. Subkortikala infarkter ökar risken för demens fyrfaldigt. Den cerebrovaskulära sjukdomen överdriver också svårighetsgraden av demens och den hastighet med vilken den fortskrider.

Alzheimers sjukdom Orsaker

Både genetiska och miljömässiga riskfaktorer påverkar Alzheimers sjukdom. Den mest kritiska riskfaktorn är ålder; vid 65 är sannolikheten för att utveckla Alzheimers sjukdom cirka 3%, vilket stiger till mer än 30% med 85. Förekomsten hos personer under 65 år är mindre känd, även om uppskattningar tyder på att denna åldersgrupp står för cirka 3% av alla fall. Även om det totala antalet ökar i takt med att befolkningen åldras, minskar den åldersspecifika förekomsten i vissa länder.

Alzheimers sjukdom kategoriseras utifrån när den manifesteras och om den är ärftlig. Alzheimers sjukdom som debuterar tidigt före 65 års ålder, men sen Alzheimers sjukdom står för mer än 95 % och uppträder efter 65 års ålder. Mendelskt (vanligtvis dominerande) arv kännetecknar familjär Alzheimers sjukdom, medan sporadisk Alzheimers sjukdom inte har någon enkel familjär koppling. På grund av genetiska mutationer är nästan alla fall av tidig Alzheimers sjukdom familjära, medan den stora majoriteten av sen Alzheimers sjukdom beror på sporadiska orsaker. 

Upp till 80% av individer med Downs syndrom utvecklar demens vid 65 års ålder. Downs syndrom orsakas av en trisomi av kromosom 21, som innehåller APP-genen, och att ha tre kopior av denna gen räcker för att höja A-nivåerna. Den högre chansen att få tillståndet kan dock delvis relateras till tredubblingen av andra gener på kromosom 21.

Sporadisk Alzheimers sjukdom orsakas ofta av en kombination av genetiska och miljömässiga riskfaktorer, varav de vanligaste är cerebral hypoperfusion och inflammation. Trauma, sepsis och infektionsrelaterad inflammation har associerats med både kort- och långvarig kognitiv försämring. Traumatiska hjärnskador och benfrakturer hos äldre har kopplats till en ökad risk för demens. 

Kärlsjukdom och demens har en nära relation. Hjärt-kärlsjukdomar, såsom högt blodtryck och hjärtinfarkt, och cerebrovaskulär sjukdom, såsom ischemi, är kopplade till en ökad risk för Alzheimers sjukdom. Dålig kost, fetma, högt kolesterol och en stillasittande livsstil är riskfaktorer för att utveckla kärlsjukdomar och demens. En dålig kost och höga kolesterolnivåer kan orsaka metaboliska störningar både systemiskt och i hjärnan, liksom förändringar i syrenivåerna. Dessutom fördubblar typ 2-diabetes nästan förekomsten av demens. 

Alzheimers sjukdom Genetisk

Alzheimers sjukdom är ett autosomalt dominerande tillstånd med nästan fullständig penetrans. Mutationer i tre gener är kopplade till den autosomala dominerande typen av sjukdomen: AAP-genen på kromosom 21, Presenilin 1 (PSEN1) på kromosom 14 och Presenilin 2 (PSEN2) på kromosom 1. Ökad produktion och aggregering av beta-amyloidpeptiden kan bero på APP-mutationer. PSEN1- och PSEN2-mutationer orsakar ansamling av beta-amyloid genom att störa gammasekretasbehandlingen. Huvuddelen av tidig Alzheimers sjukdom orsakas av mutationer i dessa tre gener, som står för cirka 5% till 10% av alla fall.

Kliniska manifestationer av Alzheimers sjukdom

De initiala symtomen är ofta felaktigt tillskrivna ålder eller stress. Omfattande neuropsykologiska tester kan identifiera blygsamma kognitiva funktionsnedsättningar upp till åtta år innan en person uppfyller de kliniska kriterierna för diagnos av Alzheimers sjukdom. Dessa tidiga tecken kan påverka även de mest komplexa vardagliga uppgifterna. Det mest uppenbara underskottet är kortvarig minnesförlust, vilket uppträder som svårigheter att återkalla tidigare inlärd kunskap och misslyckande med att lära sig nytt material.

Subtila problem med verkställande färdigheter som uppmärksamhet, planering, flexibilitet och abstrakt tänkande, liksom underskott i semantiskt minne (minne av betydelser och konceptrelationer), kan potentiellt vara symtom på Alzheimers sjukdom i dess tidiga skeden. I detta skede kan apati och förtvivlan observeras, med apati kvar som det mest ihållande symptomet under hela sjukdomen. 

Sjukdomens prekliniska stadium är också känt som mild kognitiv försämring. Detta identifieras ofta som en övergångsperiod mellan normalt åldrande och demens. Mild kognitiv försämring kan uppstå med flera symtom. När minnesförlust är den mest framträdande, Det kallas amnestisk mild kognitiv försämring, och det anses allmänt vara ett prodromalt stadium av Alzheimers sjukdom. Amnestisk mild kognitiv försämring är mer än 90% sannolikt relaterad till Alzheimers sjukdom.

Hur många stadier för Alzheimers sjukdom?

Alzheimers sjukdom fortskrider i tre steg, med ett progressivt kognitivt och funktionellt försämringsmönster. Tidigt eller milt, mitten eller måttligt och sent eller svårt är de tre stadierna. Sjukdomen är känd för att påverka hippocampus, som är relaterad till minne och är ansvarig för de första symtomen på minnesförlust. Graden av minnesförlust ökar när sjukdomen fortskrider.

Tidigt skede:

Den progressiva försämringen av inlärning och minne hos patienter med Alzheimers sjukdom leder äntligen till en avgörande diagnos. Vanligare än minnesproblem är språk, exekutiv funktion, perception (agnosi) och rörelseexekvering (apraxi) funktionsnedsättningar. Alzheimers sjukdom påverkar inte alla minnesförmåga på samma sätt. Äldre minnen av en persons liv (episodiskt minne), inlärda fakta (semantiskt minne) och implicit minne (kroppens kunskap om hur man utför uppgifter, som att äta med en gaffel eller dricka från ett glas) påverkas mindre än nyare fakta eller minnen.

Språkfrågor kännetecknas främst av en minskning av ordförrådet och minskad ordflytande, vilket resulterar i en allmän utarmning av talat och skrivet språk. I detta skede kan Alzheimers patient vanligtvis formulera grundläggande tankar ordentligt. 

Specifika rörelsekoordinations- och planeringssvårigheter (apraxi) kan vara närvarande när du utför finmotoriska uppgifter som att skriva, skissa eller klä på dig, även om de ofta inte upptäcks. Personer med Alzheimers sjukdom kan ofta fortsätta att utföra många aktiviteter separat när tillståndet utvecklas, även om de kan behöva hjälp eller övervakning med de mest kognitivt krävande aktiviteterna.

Mellersta etappen:

Progressiv försämring hindrar äntligen självständigheten, med patienter som inte kan utföra de flesta vardagliga uppgifter. Talproblem uppstår på grund av svårigheter att behålla språket, vilket resulterar i frekventa felaktiga ordbyten (parafasier). Läs- och skrivförmågan försämras också. När tiden går och Alzheimers sjukdom förvärras blir komplexa motorsekvenser mindre samordnade, vilket ökar risken för att falla. Minnesproblem intensifieras under hela detta stadium, och personen kan misslyckas med att känna igen nära släktingar. Långtidsminnet, som tidigare var intakt, börjar försämras.

Beteendeförändringar och neuropsykiatri blir allt vanligare. Vandrande, irritation och känslomässig labilitet är vanliga symtom, vilket kan leda till snyftning, episoder av oöverlagd aggressivitet eller motstånd mot vård med solnedgång är en annan möjlighet. 

Cirka 30% av individer med Alzheimers sjukdom har illusionära felidentifieringar och andra vanföreställningar. Försökspersonerna förlorar också sina sjukdomsframsteg och restriktioner ur sikte (anosognosi). Urininkontinens kan förekomma. Dessa symtom orsakar stress för familjer och vårdgivare, vilket kan lindras genom att överföra individen från hemvården till en annan långtidsvård.

Slutskede:

Patienten är helt beroende av vårdgivare under detta stadium, betecknat som sent stadium eller svårt stadium. Språket är begränsat till grundläggande meningar eller till och med enstaka ord, vilket så småningom leder till total afasi. Människor kan ofta förstå och återgälda känslomässiga signaler trots deras förlust av talade språkförmågor. Även om aggression kan kvarstå är överdriven apati och trötthet vanligare symtom. 

Människor som har Alzheimers sjukdom kommer så småningom inte att kunna utföra ens de mest grundläggande uppgifterna självständigt; Deras muskelmassa och rörelse kommer att minska till den punkt där de kommer att vara sängliggande och oförmögna att mata sig själva. Orsaken till dödligheten är ofta en extern fråga, såsom trycksårsinfektion eller lunginflammation, snarare än själva sjukdomen.

Diagnos för Alzheimers sjukdom

Det väsentliga för diagnos inkluderar en omfattande historia och fysisk undersökning. Det är också viktigt att få en historia från patientens familj och vårdgivare, eftersom vissa patienter kan vara omedvetna om deras tillstånd. För att skilja från andra sorter av demens är det viktigt att identifiera debut och tidiga symtom. Det är viktigt att förvärva en korrekt bedömning av funktionella färdigheter som grundläggande och individuella dagliga uppgifter.

En omfattande fysisk undersökning, inklusive en fullständig neurologisk undersökning och bedömning av mental status, krävs för att bedöma sjukdomsstadiet och utesluta andra störningar. I de flesta fall kan en grundlig klinisk undersökning ge rimlig diagnostisk noggrannhet. 

För att utesluta andra sjukdomar krävs en grundlig neurologisk utvärdering. Den neurologiska undersökningen är ofta normal vid Alzheimers sjukdom.   Patienter med Parkinsons sjukdom, demens med Lewy-kroppar och TBI med eller utan demens har alla anosmi. Patienter med svår Alzheimers sjukdom uppvisar inte lateraliserade symtom. 

De blir så småningom stumma, misslyckas med att svara på verbala förfrågningar, förblir begränsade till sängen och glider ofta in i ett ihållande vegetativt tillstånd. En mental statusundersökning bör bedöma koncentration, uppmärksamhet, nyligen och fjärrminne, språk, visuospatial funktion, praxis och verkställande funktion.

Andra diagnostiska verktyg kan hjälpa till i diagnosprocessen, såsom:

• Rutinmässiga laboratorietester: Komplett blodtal (CBC), komplett metabolisk panel (CMP), sköldkörtelstimulerande hormon (TSH), B12 kontrolleras vanligtvis för att utesluta andra orsaker.
• Hjärnans CT: Kan visa cerebral atrofi och vidgad tredje ventrikel. 
• Cerebrospinalvätska (CSF) analys: Kan visa låga nivåer av beta-amyloid och förhöjda tau-proteiner som är till hjälp vid diagnos av det prekliniska stadiet. 
• Elektroencefalografi (EEG): Visar vanligtvis en generaliserad avmattning utan fokusfunktioner. Det är diagnostiskt användbart men fortfarande ospecifikt. 
• Volumetrisk MR: Används för att kvantifiera volymetriska hjärnförändringar ordentligt och avslöjar krympning i den mediala temporalloben vid Alzheimers sjukdom. Men eftersom hippocampus krympning också är förknippad med normal åldersrelaterad minnesförsämring, är effekten av volymetrisk MR för tidig diagnos av Alzheimers sjukdom tveksam. Volumetrisk MR har ännu inte visats som ett värdefullt verktyg för att diagnostisera Alzheimers sjukdom.
• Genetisk testning: Rekommenderas i allmänhet inte för Alzheimers sjukdom. Det används ibland i familjer med sällsynt tidig Alzheimers sjukdom.

Behandling för Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom har inget känt botemedel. Det finns bara symptomatisk behandling tillgänglig. Två kategorier av läkemedel är godkända för behandling av Alzheimers sjukdom: kolinesterashämmare och partiella N-metyl D-aspartat (NMDA) antagonister.

Kolinesterashämmare:

Kolinesterashämmare fungerar genom att höja mängden acetylkolin i kroppen, som är en signalsubstans som används av nervceller för att kommunicera med varandra och är viktigt för inlärning, minne, och kognitiv funktion. Tre läkemedel i denna kategori är FDA-godkända för behandling av Alzheimers sjukdom: donepezil, rivastigmin, och galantamin.

Donepezil är effektivt i alla stadier av Alzheimers sjukdom. Galantamin och rivastigmin är licensierade för användning vid behandling av demens. Donepezil och galantamin är acetylkolinesterashämmare som verkar snabbt och är reversibla. Rivastigmin är en långsam, reversibel acetylkolinesteras och butyrylkolinesterashämmare. På grund av sin dos en gång dagligen gynnas donepezil ofta framför de andra. Galantamin kommer i form av ett piller två gånger dagligen eller en gång dagligen förlängd frisättning kapsel. Det är inte lämpligt för patienter med njursjukdom i slutstadiet eller allvarligt nedsatt leverfunktion. 

De vanligaste biverkningarna av dessa läkemedel är gastrointestinala manifestationer. Sömnstörningar är vanligare med donepezil. På grund av den förhöjda vagala tonen kan bradykardi, hjärtledningsproblem och synkope utvecklas, och dessa läkemedel är kontraindicerade hos individer med allvarliga hjärtledningsavvikelser.

Partiell N-metyl D-aspartat (NMDA): Memantin

Memantin hämmar NMDA-receptorer och minskar kalciumuppbyggnaden i cellen. FDA har godkänt det för att behandla måttlig till svår Alzheimers sjukdom. Vanliga biverkningar inkluderar yrsel, kroppssmärtor, huvudvärk och förstoppning. Det kan kombineras med kolinesterashämmare.

Det är också nödvändigt att behandla ångest, depression och psykos, som är vanliga i mitten till sena stadier av Alzheimers sjukdom. På grund av deras antikolinerga verkan bör tricykliska antidepressiva medel undvikas. Antipsykotika används endast för akut agitation om patienten eller vårdgivaren har uttömt alla andra alternativ. Deras begränsade fördelar bör dock vägas mot den lilla risken för stroke och dödlighet.

Differentialdiagnos av Alzheimers demens 

Differentiell diagnos av Alzheimers demens inkluderar pseudo-demens, Lewy body demens, vaskulär demens och frontotemporal lobar degeneration. Andra sjukdomar att överväga och utesluta vid utvärdering för Alzheimers sjukdom inkluderar åldersassocierad minnesförlust, alkohol- eller drogmissbruk, vitamin-B12-brist, patienter på dialys, sköldkörtelproblem och polyfarmaci.

• Lewy Body Demens: Cirka 15% av fallen av demens kan hänföras till Lewy Body demens. Kortikala Lewy-kroppar är de histologiska avvikelser som finns hos dessa patienter. Patienter med Lewy Body demens har grundläggande kliniska egenskaper (fluktuerande kognition, visuella hallucinationer, ett eller flera symtom på Parkinson med debut efter utvecklingen av kognitiv nedgång), suggestiva kliniska egenskaper (REM-sömnbeteendestörning och svår antipsykotisk känslighet).

• Frontotemporal demens: Det står för 5% till 10% av alla demensfall, med en medelålder på 53 år, och är vanligare hos män än hos kvinnor. Frontotemporal demens klassificeras i två typer: beteendevariation och språkvariant. Disinhibition, Apati, Förlust av medkänsla, Stereotypa eller tvångsmässiga handlingar, Hyperoralitet och minskning av social kognition och verkställande kapacitet krävs för en möjlig diagnos av beteendevariant. Språkvarianten har en försämrad språkförmåga. Förutom dessa symtom är bevis på genetisk mutation eller frontal och temporallobsinvolvering på CT / MR nödvändigt för en sannolik diagnos. 

• Dialys demens: Dialysdemens är en neurologisk följd av långvarig dialys. Det kan vara relaterat till vaskulära problem (dialyspatienter är mer benägna att få stroke), metaboliska problem eller dialys i sig. Det var en gång förknippat med aluminiumtoxicitet. Detta är dock inte längre fallet på grund av att aluminiumhaltiga ämnen byts ut. 

Prognos för Alzheimers sjukdom

Alzheimers sjukdom är nästan alltid progressiv. En person som diagnostiserats med Alzheimers sjukdom vid 65 års ålder har en genomsnittlig livslängd på 4 till 8 år. Vissa personer med Alzheimers sjukdom kan leva i upp till 20 år efter att de första symptomen uppträder. Lunginflammation är den främsta orsaken till dödlighet i Alzheimers sjukdom.

Slutsats

Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens och en kronisk neurodegenerativ sjukdom. Även om vissa kausala gendefekter (t.ex. amyloidprekursorproteingenmutationer) och riskfaktorer (t.ex. ålder) har hittats, är den faktiska processen som orsakar Alzheimers sjukdom fortfarande oklar. 

De viktigaste histologiska kännetecknen för Alzheimers sjukdom är senila plack som bildas av den extracellulära avsättningen av beta-amyloidprotein i hjärnans grå substans och neurofibrillära trassel orsakade av intracellulär tau-proteinackumulering. 

Det vanligaste tecknet på Alzheimers sjukdom är kortvarig minnesförlust. Under sjukdomsförloppet påverkas flera kognitiva färdigheter, såsom uppmärksamhetskontroll, resonemang, orientering och språk. Personer med Alzheimers sjukdom kan vanligtvis upprätthålla en social fasad när tillståndet utvecklas. 

Den kliniska undersökningen används för att ställa diagnosen, även om neuropsykologisk bedömning, cerebrospinalvätska (CSF) analys och avbildning ibland också används. Det finns för närvarande ingen botande behandling. Kolinesterashämmare och N-metyl-D-aspartat (NMDA) antagonister kan användas för att behandla symtom. Utvecklingen av Alzheimers sjukdom är ytterst varierande. Den genomsnittliga överlevnadsperioden efter diagnos varierar mellan 3 och 10 år.