Viêm đường mật

Tổng quan

Viêm đường mật cấp tính, còn được gọi là viêm đường mật hướng thượng, là một bệnh nhiễm trùng có khả năng gây tử vong cho cây mật do nhiễm vi khuẩn hướng thượng. Sỏi ống mật chủ là nguyên nhân phổ biến nhất, với sỏi gây nhiễm trùng trong ống mật chủ gây tắc nghẽn một phần hoặc toàn bộ hệ thống mật. Biểu hiện lâm sàng, giá trị xét nghiệm sai lệch và xét nghiệm hình ảnh cho thấy nhiễm trùng và tắc nghẽn đường mật được sử dụng để chẩn đoán.

Hồi sức truyền dịch sớm và điều trị kháng sinh là những thành phần quan trọng trong điều trị y tế ban đầu. Sốc nhiễm khuẩn có thể là kết quả của sự chậm trễ trong điều trị. Phẫu thuật dẫn lưu đường mật có thể được thực hiện với việc sử dụng các nguồn lực nội soi và phẫu thuật, tùy thuộc vào quá trình và mức độ nghiêm trọng của tình trạng.

Khi được điều trị đúng cách, viêm đường mật cấp tính là một bệnh có thể chữa được. Tuy nhiên, nếu điều trị bị trì hoãn trong một thời gian dài, tỷ lệ tử vong có thể khá cao. Viêm đường mật có thể được phân thành ba loại: viêm đường mật nguyên phát, viêm đường mật tự miễn liên quan đến IgG4 và viêm đường mật xơ cứng nguyên phát. 

 

Dịch tễ học viêm đường mật

Viêm đường mật là một tình trạng khá hiếm gặp. Hàng năm, có ít hơn 200.000 trường hợp viêm đường mật cấp tính ở Hoa Kỳ. Các cá nhân bị ảnh hưởng trong độ tuổi từ 50 đến 60 tuổi. Nam và nữ bị ảnh hưởng như nhau. Tại Hoa Kỳ, 6–9% bệnh nhân nhập viện mắc bệnh sỏi mật được chẩn đoán bị viêm đường mật cấp tính.

Tỷ lệ mắc bệnh sỏi đường mật thay đổi tùy theo sắc tộc. Nó phổ biến hơn ở người Mỹ bản địa và gốc Tây Ban Nha, ít phổ biến hơn ở người da trắng và ít phổ biến hơn ở người châu Á và người Mỹ gốc Phi. Hơn nữa, dân số châu Á và các quốc gia có ký sinh trùng đường ruột, cũng như những người mắc bệnh hồng cầu lưỡi liềm, có nguy cơ cao hơn. 

 

Sinh lý bệnh học của viêm đường mật

Mật được hình thành bởi gan và phục vụ để loại bỏ cholesterol và bilirubin khỏi cơ thể, cũng như nhũ hóa lipid để làm cho chúng hòa tan trong nước hơn và hỗ trợ tiêu hóa. Mật được sản xuất bởi tế bào gan (tế bào gan) trong gan và được trục xuất qua ống gan chung. Do áp lực trở lại (được tác động bởi cơ thắt Oddi), một số mật được giữ trong túi mật và có thể được giải phóng trong quá trình tiêu hóa.

Ngoài ra, túi mật làm đậm đặc mật bằng cách hấp thụ nước và muối hòa tan từ nó. Ống mật chủ và bóng Vater vận chuyển tất cả mật đến tá tràng (phần đầu của ruột non). Cơ thắt Oddi là một cơ tròn được tìm thấy tại giao điểm của bóng Vater và tá tràng điều chỉnh dòng chảy của dịch mật và tuyến tụy vào hệ thống tiêu hóa.

Do các quá trình phòng thủ cụ thể, cây mật thường không có vi khuẩn. Cơ thắt Oddi đóng vai trò như một rào cản cơ học. Hệ thống mật thường chịu áp suất thấp (8 đến 12 cm H2O) và cho phép mật chảy tự do. Dòng chảy liên tục về phía trước của mật trong ống dẫn sẽ xả vi khuẩn, nếu có, vào tá tràng và ngăn ngừa nhiễm trùng xảy ra. Muối mật và immunoglobulin, được giải phóng bởi biểu mô ống mật, cũng có tác dụng bảo vệ.

Ô nhiễm vi khuẩn đơn thuần thường không gây viêm đường mật trong trường hợp không bị tắc nghẽn. Tuy nhiên, áp lực gia tăng bên trong hệ thống mật (trên 20 cm H2O) do tắc nghẽn ống mật làm mở rộng khoảng trống giữa các tế bào lót trong ống dẫn, cho phép mật bị nhiễm khuẩn xâm nhập vào dòng máu. Nó cũng có tác động tiêu cực đến chức năng của các tế bào Kupffer, là những đại thực bào chuyên biệt hỗ trợ ngăn ngừa vi trùng xâm nhập vào đường mật.

Cuối cùng, áp lực đường mật tăng làm giảm tổng hợp globulin miễn dịch IgA mật. Điều này gây ra nhiễm khuẩn huyết (sự hiện diện của vi khuẩn trong máu) và hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS), bao gồm sốt (thường có rét run), nhịp tim nhanh, tăng nhịp thở và tăng số lượng bạch cầu; SIRS khi có nhiễm trùng nghi ngờ hoặc đã xác nhận được gọi là nhiễm trùng huyết.

Tắc nghẽn đường mật tự nó gây bất lợi cho hệ thống miễn dịch và làm suy yếu khả năng chống nhiễm trùng, bằng cách làm suy yếu chức năng của một số tế bào hệ thống miễn dịch (bạch cầu hạt bạch cầu trung tính) và làm thay đổi hàm lượng hormone miễn dịch (cytokine).

Trong viêm đường mật hướng thượng, người ta cho rằng các sinh vật di chuyển ngược lên ống mật do tắc nghẽn một phần và giảm chức năng của cơ thắt Oddi. Các lý thuyết khác về nguồn gốc của vi khuẩn, chẳng hạn như thông qua tĩnh mạch cửa hoặc chuyển từ đại tràng, được coi là ít có khả năng hơn. 

 

Các đặc điểm hiển vi được thấy trong viêm đường mật

Hình ảnh mô học của viêm đường mật cho thấy bạch cầu trung tính bên trong lòng biểu mô ống mật liên thùy và thâm nhiễm. Hơn nữa, sinh thiết gan qua da thường cho thấy ứ mật trong nhu mô gan cũng như bạch cầu trung tính trong lòng ống mật. 

 

Nguyên nhân gây viêm đường mật?

Nguyên nhân phổ biến nhất của viêm đường mật cấp tính là nhiễm trùng do vi khuẩn của ống dẫn mật. Một tắc nghẽn đường mật là cần thiết cho sự phát triển của viêm đường mật cấp tính. Tắc nghẽn hoàn toàn có thể dẫn đến tăng áp lực đường mật, thường dẫn đến nhiễm khuẩn huyết.

Nguyên nhân phổ biến nhất của tắc nghẽn đường mật là do sỏi ống mật chủ. Các nguyên nhân khác bao gồm hẹp lành tính hoặc ác tính của ống mật, ung thư tuyến tụy, u tuyến ống hoặc ung thư ống, khối u rảnh ngang gan, ký sinh trùng (Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica), giun tròn (Ascaris lumbricoides), sán dây (Taenia saginata), lắng đọng cặn đường mật do tắc nghẽn stent mật, tác động sỏi mật ở cổ túi mật hoặc ống nang dẫn đến chèn ép ống mật chủ hoặc ống gan chủ được gọi là hội chứng Mirizzi, túi thừa quanh ống của tá tràng dẫn đến tắc nghẽn đường mật được gọi là hội chứng Lemmel và hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).

Các mầm bệnh đã được xác định là tác nhân gây bệnh viêm đường mật hướng thượng cấp tính bao gồm vi khuẩn gram âm và kỵ khí, phổ biến nhất là E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas và Citrobacter.

Ở những bệnh nhân bị tắc nghẽn đường mật, sự xuất hiện của vi khuẩn do điều trị phổ biến trong quá trình nội soi mật tụy ngược dòng (ERCP). Tăng tiêu thụ triglyceride, lối sống ít vận động, chỉ số BMI lớn hơn 30 và giảm cân nhanh là những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triển của viêm đường mật cấp tính. 

 

Dấu hiệu và triệu chứng của viêm đường mật

Viêm đường mật có một loạt các biểu hiện lâm sàng, từ nhẹ đến nặng, bao gồm nhiễm trùng huyết bạo phát đe dọa tính mạng. Sốt, ớn lạnh, khó chịu, rét run, khó chịu ở bụng lan rộng, vàng da, ngứa và phân nhạt.

Tiền sử bệnh, bao gồm phẫu thuật cắt túi mật gần đây, sỏi đường mật, sau ERCP, tiền sử viêm đường mật trước đây và tiền sử AIDS, có thể làm tăng nguy cơ viêm đường mật. Những người bị viêm đường mật có xu hướng xuất hiện khá ốm yếu và thường có biểu hiện nhiễm trùng huyết nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn. 

Khi khám lâm sàng, họ có biểu hiện sốt, nhạy cảm đau góc phần tư phía trên bên phải, vàng da, trướng bụng, thay đổi trạng thái tinh thần hoặc huyết động không ổn định.

Chẩn đoán kết luận viêm đường mật cấp tính sẽ liên quan đến các biểu hiện toàn thân của nhiễm trùng cũng như bằng chứng nội soi, qua da hoặc phẫu thuật của mật có mủ. Mặc dù khả thi về mặt kỹ thuật, nhưng nó xâm lấn và có thể không phải là cách sử dụng tài nguyên lớn nhất. Do đó, các kỹ thuật lâm sàng như bộ ba Charcot và nguyên tắc hướng dẫn Tokyo đã được áp dụng trong thực hành lâm sàng.

Các biểu hiện lâm sàng của viêm đường mật là sốt, khó chịu ở bụng trên bên phải và vàng da, theo bộ ba Charcot. Bộ năm Reynolds tăng cường bộ ba này với trạng thái tâm thần và nhiễm trùng huyết bị suy yếu. Nhiều người bị viêm đường mật cấp tính có thể không biểu hiện các triệu chứng và dấu hiệu truyền thống. Bộ ba Charcot có độ đặc hiệu cao (95,9%), nhưng độ nhạy thấp (26,4 %). Khoảng 90% bị sốt và 60 đến 70% bị vàng da.

Các nguyên tắc hướng dẫn của Tokyo có độ nhạy 100% và độ đặc hiệu là 87,4%, cả hai đều cao hơn nhiều so với bộ ba Charcot. Hướng dẫn của Tokyo bao gồm hai trong số ba tiêu chí Charcot, cũng như viêm toàn thân (tăng số lượng bạch cầu và tăng protein phản ứng C), xét nghiệm gan bất thường, chẩn đoán hình ảnh cho thấy giãn đường mật và bằng chứng về nguyên nhân (ví dụ: sỏi đường mật, chít hẹp và đặt stent). 

 

Viêm đường mật được đánh giá như thế nào?

Xét nghiệm máu:

Xét nghiệm máu định kỳ cho thấy các dấu hiệu viêm cấp tính (tăng số lượng bạch cầu và hàm lượng protein phản ứng C) cũng như các xét nghiệm chức năng gan bất thường (LFTs). Trong hầu hết các ca bệnh, nồng độ bilirubin, phosphatase kiềm và -glutamyl transpeptidase tăng cao sẽ nhất quán với tắc nghẽn. Tuy nhiên, trong giai đoạn đầu, áp lực lên các tế bào gan có thể là dấu hiệu nổi bật nhất và các xét nghiệm có thể tương tự như các xét nghiệm được thấy trong viêm gan, với sự gia tăng alanine transaminase và aspartate transaminase.

Cấy máu thường được tiến hành trên những bệnh nhân bị sốt và có dấu hiệu nhiễm trùng cấp tính. Trong 36% trường hợp, chúng cho vi khuẩn gây bệnh sau 24 - 48 giờ ủ. Trong quá trình ERCP, mật cũng có thể được gửi để nuôi cấy. Trực khuẩn Gram âm có liên quan phổ biến nhất với viêm đường mật hướng thượng: Escherichia coli (25 cạn50%), Klebsiella (15 cạn20%) và Enterobacter (5 cạn10%). Enterococcus chịu trách nhiệm cho 10 - 20% cầu khuẩn gram dương.

 

Phương thức hình ảnh:

Do viêm đường mật hướng thượng thường liên quan đến tắc nghẽn ống mật, một số kỹ thuật chụp ảnh y tế có thể được sử dụng để xác định vị trí và bản chất của tắc nghẽn. Bởi vì siêu âm là có sẵn dễ dàng nhất, nó thường là xét nghiệm ban đầu. Siêu âm có thể phát hiện giãn ống mật và xác định 38% sỏi ống mật chủ; tuy nhiên, nó kém hiệu quả hơn trong việc phát hiện sỏi ở xa hơn xuống ống mật chủ.

Siêu âm có thể giúp xác định viêm đường mật từ viêm túi mật (viêm túi mật), có các triệu chứng tương tự như viêm đường mật nhưng hiển thị khác nhau trên siêu âm. Chụp mật tụy cộng hưởng từ (MRCP), sử dụng chụp cộng hưởng từ (MRI), là một xét nghiệm vượt trội với độ nhạy tương đương với ERCP. Mặt khác, những viên sỏi nhỏ hơn có thể bị bỏ qua trên MRCP tùy thuộc vào khả năng của bệnh viện.

Nội soi mật tụy ngược dòng vẫn là xét nghiệm tiêu chuẩn vàng cho tắc nghẽn đường mật (ERCP).  Tại thời điểm đó, chất phóng xạ được tiêm vào ống dẫn để cản trở nó, và tia X được thực hiện để có được hình ảnh của hệ thống mật. Trên hình nội soi của bóng, có thể nhìn thấy một bóng lồi ra từ một sỏi mật bị ảnh hưởng trong ống mật chủ hoặc một sự phun mủ thẳng từ lỗ ống mật chủ.

Sỏi mật biểu hiện rõ ràng là các điểm không đục trong đường viền của ống dẫn trên hình ảnh tia X (được gọi là chụp cắt lớp mật). ERCP hầu hết đã được thay thế bằng MRCP vì lý do chẩn đoán. ERCP chỉ được sử dụng đầu tay ở những bệnh nhân bị bệnh nặng không thể chờ xét nghiệm xác định; tuy nhiên, nếu chỉ số nghi ngờ viêm đường mật cao, ERCP thường được thực hiện để làm rỗng ống mật chủ bị tắc.

Nếu nghi ngờ có khối u hoặc nguyên nhân khác ngoài sỏi mật, có thể sử dụng chụp cắt lớp vi tính (CT) và siêu âm nội soi (EUS) để xác định nguyên nhân của tắc nghẽn. EUS có thể được sử dụng để lấy sinh thiết (mẫu mô) của một khối nghi ngờ. EUS cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán bệnh sỏi thay vì ERCP, mặc dù điều này phụ thuộc vào sự sẵn có của địa phương. 

 

Điều trị viêm đường mật

Truyền dịch và kháng sinh:

Viêm đường mật cần phải nhập viện. Truyền dịch tĩnh mạch, đặc biệt nếu huyết áp thấp, và bắt đầu dùng thuốc kháng sinh. Điều trị bằng kháng sinh phổ rộng thường được yêu cầu cho đến khi xác định được loại vi khuẩn nào gây nhiễm trùng và loại thuốc nào nhạy cảm.

Sự kết hợp của penicillin và aminoglycoside thường được sử dụng, tuy nhiên ciprofloxacin đã được chứng minh là thành công trong phần lớn các trường hợp và có thể được chọn thay vì aminoglycoside do ít tác dụng phụ hơn. Metronidazole thường được sử dụng để điều trị đặc biệt các mầm bệnh kỵ khí, đặc biệt ở những người không khỏe nghiêm trọng hoặc có nguy cơ nhiễm trùng kỵ khí. Thuốc kháng sinh được sử dụng trong 7 - 10 ngày. Để chống lại huyết áp thấp, các loại thuốc làm tăng huyết áp (thuốc vận mạch) có thể là cần thiết.

 

Nội soi:

Cách duy nhất để chữa viêm đường mật là điều trị tắc nghẽn đường mật nền. Điều này thường được hoãn lại cho đến 24 - 48 giờ sau khi nhập viện, khi bệnh nhân ổn định và đã được cải thiện bằng kháng sinh, nhưng nó có thể cần thiết như cấp cứu nếu bệnh nhân tiếp tục trở nặng mặc dù được điều trị thích hợp, hoặc nếu kháng sinh không hiệu quả trong việc giảm các triệu chứng nhiễm trùng (xảy ra trong 15% trường hợp).

Phương pháp thường xuyên nhất để mở khóa ống mật chủ là nội soi mật tụy ngược dòng (ERCP). Nội soi (truyền một ống sợi quang qua dạ dày vào tá tràng), xác định bóng Vater, và chèn một ống nhỏ vào ống mật là tất cả các phần của thủ thuật này. Phẫu thuật cắt cơ vòng (cắt cơ thắt Oddi) thường được thực hiện để cho phép các thiết bị được đưa vào để lấy sỏi mật đang làm tắc nghẽn ống mật chủ; cách khác, hoặc ngoài ra, khẩu độ ống mật chủ có thể được mở rộng bằng một quả bóng.

Sỏi có thể được loại bỏ bằng cách hút trực tiếp hoặc bằng cách kéo ống mật bằng các công cụ khác nhau như bóng và giỏ để kéo sỏi vào tá tràng. Các vật cản được tạo ra bởi những viên sỏi lớn hơn có thể yêu cầu sử dụng máy tán sỏi cơ học để đập vỡ sỏi trước khi loại bỏ. Tán sỏi sóng xung kích ngoài cơ thể có thể được sử dụng để xử lý các viên sỏi cản trở quá lớn để loại bỏ hoặc vỡ cơ học.

Để phá vỡ những viên sỏi, sóng xung kích âm thanh được cung cấp bên ngoài cơ thể. Tán sỏi điện thủy lực là một cách tiếp cận thay thế để loại bỏ những viên sỏi chặn rất lớn, trong đó một ống nội soi nhỏ được gọi là máy soi đường mật được cấy qua ERCP để trực tiếp nhìn thấy sỏi. Một đầu dò tạo ra sóng xung kích phá vỡ viên sỏi chặn bằng cách sử dụng điện. Để loại bỏ sỏi, phẫu thuật thăm dò ống mật chủ (được gọi là mở đường mật lấy sỏi) đôi khi là cần thiết, có thể được thực hiện bằng nội soi ổ bụng.

Một stent, một ống rỗng duy trì ống dẫn mở, có thể được sử dụng để vượt qua các mặt cắt hẹp. Trong bệnh sỏi mật không biến chứng, stent nhựa có thể tháo rời được sử dụng, tuy nhiên đặt stent kim loại tự giãn nở vĩnh viễn có tuổi thọ cao hơn được sử dụng nếu tắc nghẽn là do áp lực khối u, chẳng hạn như ung thư tuyến tụy. Một ống dẫn lưu mũi mật, là một ống nhựa đi từ ống mật qua dạ dày và mũi và cung cấp dẫn lưu mật liên tục vào một vật có thể tiếp nhận được, có thể bị bỏ lại phía sau.

 

Dẫn lưu đường mật qua da:

Khi bệnh nhân quá không khỏe để chịu đựng nội soi hoặc khi phương pháp nội soi ngược không đạt được tắc nghẽn, có thể thực hiện chụp cắt lớp mật qua gan qua da (PTC) để đánh giá hệ thống mật để chuẩn bị cho việc lắp đặt dẫn lưu đường mật qua da (PBD). 

Trong trường hợp chít hẹp gần hoặc nối ống mật ruột, điều này thường được yêu cầu (một kết nối phẫu thuật giữa ống mật và ruột non, chẳng hạn như tá tràng hoặc hỗng tràng). Một khi qua được khe hẹp, việc giãn nở bóng có thể được thực hiện và quét sỏi về phía trước vào tá tràng. Do các mối nguy hiểm có thể xảy ra khi đặt ống dẫn lưu qua đường mật qua da và nhu cầu chăm sóc dẫn lưu thường xuyên, ERCP vẫn là phương pháp điều trị đầu tay.

 

Cắt túi mật:

Mặc dù không phải tất cả các loại sỏi mật liên quan đến viêm đường mật hướng thượng đều bắt nguồn từ túi mật, phẫu thuật cắt túi mật (phẫu thuật cắt bỏ túi mật) thường được chỉ định ở những người đã được điều trị viêm đường mật do bệnh sỏi mật. 

Điều này thường được hoãn lại cho đến khi tất cả các triệu chứng đã giảm và ERCP hoặc MRCP đã xác định rằng ống mật không có sỏi mật. Những người không phẫu thuật cắt túi mật có nguy cơ tái phát khó chịu đường mật, vàng da, viêm đường mật tái phát cao hơn và cần phải có ERCP hoặc phẫu thuật mở túi mật khác; nguy cơ tử vong cũng tăng lên rất nhiều.

 

Biến chứng của viêm đường mật

Viêm đường mật cấp tính có thể ở mức độ nghiêm trọng từ bệnh nhẹ đến suy gan hoặc suy đa cơ quan. Các biến chứng sau đây có liên quan đến viêm đường mật:

• Áp xe gan
• Viêm túi mật cấp tính.
• Huyết khối tĩnh mạch cửa.
• Viêm tụy đường mật cấp tính.
• Suy gan.
• Suy thận cấp.
• Nhiễm khuẩn huyết/nhiễm trùng máu.
• Suy đa tạng.

 

Tiên lượng của viêm đường mật

Viêm đường mật cấp tính có liên quan đến nguy cơ tử vong cao, với sốc không hồi phục và suy đa tạng là nguyên nhân thường gặp nhất. 

Những cải thiện trong chẩn đoán và điều trị đã dẫn đến giảm tỷ lệ tử vong: trước năm 1980, tỷ lệ tử vong cao hơn 50%, trong khi sau năm 1980, tỷ lệ này là 10–30%. Bệnh nhân có các triệu chứng suy đa tạng có khả năng tử vong trừ khi họ được dẫn lưu đường mật sớm và điều trị kháng sinh toàn thân. Suy tim và viêm phổi là hai lý do nữa gây tử vong sau viêm đường mật nặng.

Tuổi cao hơn, giới tính nữ, tiền sử xơ gan, hẹp đường mật do ung thư, tổn thương thận cấp tính và sự hiện diện của áp-xe gan là những yếu tố nguy cơ tử vong. Các biến chứng của viêm đường mật nghiêm trọng bao gồm suy thận, suy hô hấp (hệ hô hấp không có khả năng oxy hóa máu và/hoặc loại bỏ carbon dioxide), nhịp tim bất thường, nhiễm trùng vết thương, viêm phổi, xuất huyết tiêu hóa và nhồi máu cơ tim (thiếu lưu lượng máu đến tim, dẫn đến đau tim).

 

Kết luận

Viêm đường mật cấp tính (viêm đường mật hướng thượng) là một bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn của hệ thống mật thường xảy ra do tắc nghẽn đường mật và ứ đọng (ví dụ: do sỏi ống mật, chít hẹp đường mật).

Bộ ba Charcot, bao gồm đau RUQ, sốt và vàng da, là biểu hiện lâm sàng đặc trưng của viêm đường mật cấp tính, mặc dù nó không xuất hiện ở tất cả các cá nhân.

Viêm đường mật cấp tính được chẩn đoán dựa trên sự kết hợp của các đặc điểm lâm sàng, bằng chứng về tình trạng viêm toàn thân (tức là tăng bạch cầu, CRP) và bằng chứng ứ mật (ví dụ: tăng bilirubin trực tiếp, GGT và ALP). Mục đích chính của chẩn đoán hình ảnh là để xác định căn nguyên nền của tắc nghẽn đường mật.

Nền tảng của điều trị là thuốc kháng sinh theo kinh nghiệm và dẫn lưu đường mật kịp thời (ví dụ: ERCP + papillotomy, dẫn lưu đường mật có hướng dẫn của EUS) trong vòng 48 giờ kể từ khi có biểu hiện. Ở những bệnh nhân ổn định bị viêm đường mật vừa phải, có thể tiến hành điều trị nguyên nhân nền (ví dụ: chiết xuất sỏi có hướng dẫn ERCP hoặc đặt stent CBD) đồng thời với dẫn lưu đường mật khẩn cấp, hoặc hoãn lại cho đến khi cải thiện lâm sàng ở bệnh nhân viêm đường mật nặng.