Thalassemia

Tổng quan

Thalassemia là một tập hợp đa dạng các bệnh về máu phá vỡ các gen hemoglobin, dẫn đến tạo hồng cầu không hiệu quả. Thiếu máu phát triển do tổng hợp huyết sắc tố giảm, và truyền máu thường xuyên là cần thiết để duy trì nồng độ hemoglobin. Bài tập này thảo luận về chẩn đoán và điều trị bệnh thalassemia, cũng như tầm quan trọng của một nhóm liên chuyên nghiệp trong việc chăm sóc những người mắc bệnh này.

Thalassemia là gì?

Thalassemia là một loạt các bệnh di truyền gây ra bởi sự giảm sản xuất chuỗi alpha hoặc beta của hemoglobin (Hb). Hemoglobin là thành phần của các tế bào hồng cầu vận chuyển oxy. Nó được tạo thành từ hai protein, một alpha và một beta. Nếu cơ thể không sản xuất đủ một hoặc cả hai protein này, các tế bào hồng cầu có thể không hình thành chính xác và không thể mang đủ oxy, dẫn đến thiếu máu bắt đầu từ thời thơ ấu và kéo dài trong suốt cuộc đời. Thalassemia là một tình trạng di truyền, có nghĩa là ít nhất một trong những cha mẹ phải là người mang mầm bệnh. Nó được gây ra bởi một đột biến gen hoặc mất các chuỗi gen quan trọng.

Các loại bệnh thalassemia khác nhau là gì?

Có nhiều loại thalassemia:

Alpha thalassemia: là do mất gen alpha-globin, dẫn đến sự tổng hợp giảm hoặc không tồn tại của chuỗi alpha-globin. Gen alpha globin có bốn alen và mức độ nghiêm trọng của bệnh thay đổi dựa trên số lần xóa alen. Dạng nghiêm trọng nhất là xóa bốn alen, trong đó không có alpha globin nào được tạo ra và các chuỗi gamma dư thừa (hiện diện trong thời kỳ bào thai) tạo thành tetrame. Nó có hại cho cuộc sống và gây ra hydrops fetalis. Biến thể nhẹ nhất là mất một alen, thường yên tĩnh về mặt lâm sàng.

Beta thalassemia: Đột biến điểm trong gen beta-globin gây ra bệnh thalassemia beta. Tính hợp tử của đột biến gen beta chia nó thành ba nhóm. Beta-thalassemia minor là do đột biến dị hợp tử (beta-plus thalassemia), trong đó các chuỗi beta bị thiếu sản xuất.  Nó thường không có triệu chứng và nhẹ. Một đột biến đồng hợp tử (beta-zero thalassemia) của gen beta-globin dẫn đến việc thiếu hoàn toàn các chuỗi beta trong beta thalassemia lớn. Các triệu chứng lâm sàng bao gồm vàng da, chậm phát triển, gan lách to, các vấn đề về nội tiết và thiếu máu nghiêm trọng cần truyền máu suốt đời. Tình trạng ở giữa hai dạng này được gọi là beta-thalassemia intermedia, và nó được đặc trưng bởi các triệu chứng lâm sàng nhẹ đến trung bình.

Một gen đột biến: Các chỉ định và triệu chứng nhẹ do một gen bị lỗi Thalassemia nhẹ là thuật ngữ y học cho căn bệnh này.

Hai gen đột biến: Các dấu hiệu và triệu chứng sẽ từ nhẹ đến nặng. Điều này được gọi là thalassemia chính, thường được gọi là thiếu máu Cooley. Trẻ sơ sinh có hai gen beta hemoglobin khiếm khuyết thường khỏe mạnh khi mới sinh, nhưng bệnh tật xuất hiện sau 6 tháng sống khi hemoglobin của thai nhi (Hb-gamma) biến mất và được thay thế bằng Hb trưởng thành.

Các chuỗi alpha-globin dư thừa chưa ghép đôi kết hợp và tạo thành kết tủa trong bệnh beta-thalassemia, gây tổn thương màng hồng cầu và tan máu nội mạch. Việc mất sớm các tế bào tiền thân erythroid này dẫn đến tạo hồng cầu không hiệu quả và cuối cùng là tạo máu ngoài khung.

Alpha thalassemia đồng di truyền: Bệnh nhân Beta-thalassemia bị thalassemia alpha có tiền sử lâm sàng nhẹ hơn do mất cân bằng chuỗi alpha-beta ít nghiêm trọng hơn.

Cùng tồn tại của đặc điểm hồng cầu lưỡi liềm: Sự hiện diện của đặc điểm hồng cầu lưỡi liềm trong bối cảnh beta-thalassemia là một bệnh huyết sắc tố đáng kể dẫn đến các triệu chứng bệnh hồng cầu lưỡi liềm. Không giống như đặc điểm hồng cầu hình liềm, trong đó Hb chiếm ưu thế là HbA, Hb chính trong tình trạng cùng tồn tại là HbS, chiếm hơn 60% Hb tùy thuộc vào loại bệnh (beta-zero hoặc beta-plus0.)

Hemoglobin (HbE) là một biến thể Hb phổ biến khác được tìm thấy ở Đông Nam Á. Nó có mối liên hệ với kiểu hình beta-thalassemia, vì bệnh nhân mắc bệnh thalassemia ở khu vực này thường được phát hiện có HbE.

Bệnh thalassemia cần truyền máu và không cần truyền máu là hai thuật ngữ mới được sử dụng thường xuyên hơn trong các cơ sở lâm sàng và tất cả các phân loại cơ bản đều thuộc hai loại này tùy thuộc vào việc có cần truyền máu thường xuyên hay không.

Dịch tễ học

Alpha thalassemia thường gặp hơn ở người châu Á và châu Phi, nhưng beta thalassemia phổ biến hơn ở dân số Địa Trung Hải, tuy nhiên nó cũng được thấy ở Đông Nam Á và Châu Phi. Ở một số khu vực nhất định, tỷ lệ hiện mắc có thể cao tới 10%. Bởi vì không có cơ chế sàng lọc hiệu quả tại chỗ, số lượng bệnh nhân thalassemia thực sự ở Hoa Kỳ là không rõ ràng.

Nguyên nhân của bệnh thalassemia là gì?

Bệnh thalassemia là lặn trên NST thường, có nghĩa là cả cha và mẹ đều phải mắc bệnh hoặc là người mang mầm bệnh để nó được truyền sang thế hệ tiếp theo. Nó được gây ra bởi đột biến hoặc xóa gen Hb, dẫn đến việc sản xuất kém hoặc thiếu chuỗi alpha hoặc beta. Hơn 200 đột biến đã được phát hiện là nguyên nhân gây ra bệnh thalassemia. Alpha thalassemia là do xóa gen alpha-globin, trong khi beta-thalassemia là do một đột biến duy nhất ở vị trí nối của gen beta-globin và các vùng thúc đẩy trên nhiễm sắc thể 11.

Các triệu chứng của bệnh thalassemia là gì?

Sự xuất hiện của thalassemia thay đổi rất nhiều tùy thuộc vào loại và mức độ nghiêm trọng. Tiền sử kỹ lưỡng và khám lâm sàng có thể cho thấy các chỉ số khác nhau không phải lúc nào cũng rõ ràng đối với bệnh nhân. Những khám phá sau đây rất đáng chú ý:

• Da

Có thể quan sát thấy xanh xao da do thiếu máu và vàng da do tăng bilirubin máu do tan máu nội mạch. Là triệu chứng biểu hiện ban đầu, bệnh nhân thường mô tả sự mệt mỏi do thiếu máu. Loét có thể được phát hiện trong khi kiểm tra tứ chi. Da đồng có thể xảy ra do lắng đọng sắt mãn tính do nhiều lần truyền máu.

• Cơ xương khớp

Tạo máu ngoài khung gây ra xương mặt và xương khác bị dị tật, cũng như vẻ ngoài khuôn mặt sóc chuột.

• Tim

Lắng đọng sắt do truyền máu mãn tính trong tế bào cơ tim có thể làm xáo trộn nhịp tim, dẫn đến một loạt các rối loạn nhịp tim . Suy tim công khai có thể xảy ra do thiếu máu dai dẳng.

• Bụng

Tăng bilirubin máu mãn tính có thể khiến sỏi mật bilirubin hình thành, dẫn đến sự khó chịu cổ điển của sỏi đường mật. Lắng đọng sắt mãn tính và tạo máu ngoài khung trong các cơ quan này cũng có thể gây ra chứng to gan lách. Tan máu mãn tính do tạo máu được kiểm soát kém dẫn đến nhồi máu lách hoặc autophagy.

• Gan

Tổn thương gan lan rộng trong bệnh thalassemia, do yêu cầu tái phát truyền máu. Lắng đọng sắt mãn tính hoặc viêm gan vi-rút liên quan đến truyền máu có thể gây suy gan mãn tính hoặc xơ gan.

• Tốc độ tăng trưởng chậm

Thiếu máu có thể làm chậm tốc độ phát triển của trẻ và bệnh thalassemia có thể khiến tuổi dậy thì bị trì hoãn. Cần chú ý đặc biệt đến sự tăng trưởng và phát triển phù hợp với lứa tuổi của trẻ.

• Bệnh nội tiết

Sắt dư thừa có thể gây lắng đọng sắt trong nhiều hệ thống cơ quan của cơ thể, dẫn đến suy giảm chức năng hệ thống. Lắng đọng sắt trong tuyến tụy có thể gây đái tháo đường , và lắng đọng sắt ở tuyến giáp hoặc tuyến cận giáp có thể gây suy giáp và suy giáp  , tương ứng. Bệnh khớp mãn tính là kết quả của tiền gửi trong khớp. Sắt ưu tiên tích lũy trong chất đen của não, biểu hiện là bệnh Parkinson khởi phát sớm và các vấn đề vật lý khác. Những triệu chứng này được phân loại là bệnh ứ sắt.

Bệnh thalassemia được chẩn đoán như thế nào?

Một số xét nghiệm trong phòng thí nghiệm để sàng lọc và chẩn đoán bệnh thalassemia đã được phát triển:

Công thức máu toàn bộ (CBC):  Công thức máu thường là xét nghiệm đầu tiên được thực hiện trong một trường hợp nghi ngờ mắc bệnh thalassemia. Sau khi loại trừ thiếu sắt là nguyên nhân gây thiếu máu, công thức máu cho thấy huyết sắc tố thấp và MCV thấp là bằng chứng đầu tiên của bệnh thalassemia. Chỉ số Mentzer (thể tích trung bình chia cho số lượng ô màu đỏ) có thể được tính toán. Chỉ số Mentzer nhỏ hơn 13 cho thấy bệnh thalassemia, trong khi chỉ số Mentzer hơn 13 cho thấy thiếu máu do thiếu sắt. 

Phết máu (còn được gọi là phết tế bào ngoại vi hoặc phân biệt thủ công): Được thực hiện bên cạnh để kiểm tra thêm chất lượng hồng cầu. Thalassemia có thể được xác định trên một phết máu ngoại vi bằng những phát hiện sau:

• Tế bào siêu nhỏ (MCV thấp)
• Các tế bào nhược sắc
• Các biến thể kích thước và hình thức (không đều và hình dạng bất thường)
• Tăng tỷ lệ hồng cầu lưới
• Các tế bào quan tâm
• Các thi thể Heinz

Các xét nghiệm sắt (sắt huyết thanh, ferritin, khả năng liên kết sắt không bão hòa (UIBC), tổng khả năng liên kết sắt (TIBC) và độ bão hòa phần trăm transferrin) cũng được thực hiện để loại trừ thiếu máu do thiếu sắt là một lý do.

Nồng độ porphyrin hồng cầu: Để phân biệt chẩn đoán nhỏ beta-thalassemia không chắc chắn với tình trạng thiếu sắt hoặc ngộ độc chì, có thể đo nồng độ porphyrin hồng cầu. Bệnh nhân Beta-thalassemia có nồng độ porphyrin bình thường, nhưng những người bị rối loạn sau có nồng độ porphyrin cao.

Điện di hemoglobin: Xét nghiệm bệnh huyết sắc tố (Hb) xác định loại và số lượng hemoglobin trong hồng cầu. Hemoglobin A (HbA), được tạo thành từ cả chuỗi alpha và beta-globin, chiếm 95% đến 98% huyết sắc tố ở người. Hemoglobin A2 (HbA2) chiếm từ 2% đến 3% tổng lượng huyết sắc tố, trong khi hemoglobin F chiếm ít hơn 2% huyết sắc tố ở tuổi trưởng thành. Trạng thái cân bằng của sản xuất chuỗi beta và alpha hemoglobin bị phá vỡ bởi beta-thalassemia. Bệnh nhân bị beta-thalassemia có tỷ lệ HbF và HbA2 cao hơn và HbA không có hoặc cực kỳ thấp. Beta-thalassemia nhỏ được đặc trưng bởi sự gia tăng vừa phải của HbA2 và giảm nhẹ HbA. HbH là một loại hemoglobin ít gặp hơn trong một số trường hợp của bệnh thalassemia alpha. HbS là hemoglobin được tìm thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu lưỡi liềm.

Xét nghiệm bệnh huyết sắc tố (Hb): Được sử dụng để sàng lọc trước khi sinh khi cha mẹ có nguy cơ cao mắc các bất thường về huyết sắc tố, cũng như xét nghiệm huyết sắc tố sơ sinh bắt buộc của nhà nước.

Phân tích DNA: Các xét nghiệm này được sử dụng để xác nhận các đột biến trong các gen tạo ra globin alpha và beta. Mặc dù xét nghiệm DNA không phải là tiêu chuẩn, nhưng nó có thể được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán bệnh thalassemia và xác định tình trạng người mang mầm bệnh nếu cần thiết. Bởi vì có người thân bị đột biến thalassemia làm tăng cơ hội mang cùng một gen đột biến của một người, các cuộc điều tra gia đình có thể được yêu cầu để xác định tình trạng người mang mầm bệnh và các loại đột biến có ở các thành viên khác trong gia đình.

Xét nghiệm di truyền nước ối: rất quan trọng trong trường hợp hiếm gặp khi thai nhi có nguy cơ mắc bệnh thalassemia cao. Điều này đặc biệt quan trọng nếu cả cha và mẹ đều có đột biến vì nó làm tăng khả năng con họ có thể thừa hưởng hỗn hợp các gen khiếm khuyết. Điều này dẫn đến một loại bệnh thalassemia nghiêm trọng hơn.  Ở những gia đình có nguy cơ cao, có thể thực hiện chẩn đoán trước khi sinh bằng mẫu nhung mao màng đệm ở tuần thứ 8 đến 10 hoặc chọc ối khi mang thai từ 14 đến 20 tuần. 

Đánh giá đa hệ thống: Do sự tham gia thường xuyên của họ vào sự phát triển của bệnh, tất cả các hệ thống liên quan cần được đánh giá một cách thường xuyên. Tùy thuộc vào nghi ngờ lâm sàng và mô tả ca bệnh, đường mật và hình ảnh túi mật, siêu âm bụng, MRI tim và đo hormone huyết thanh là một vài ví dụ về các xét nghiệm có thể được thực hiện hoặc lặp lại.

Bệnh thalassemia được quản lý hoặc điều trị như thế nào?

Điều trị bệnh thalassemia được xác định dựa trên loại và mức độ nghiêm trọng của bệnh:

Bệnh thalassemia nhẹ (Hb 6–10 g/dl):

Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh thalassemia thường ở mức trung bình, và rất ít, nếu có, cần phải điều trị. Đôi khi, bệnh nhân có thể cần truyền máu, đặc biệt là sau khi phẫu thuật, sinh con hoặc để hỗ trợ kiểm soát các vấn đề về bệnh thalassemia.

Bệnh thalassemia ở mức độ nghiêm trọng từ trung bình đến nặng (Hb dưới 5 đến 6 g/dl):

• Truyền máu thường xuyên: Các trường hợp thalassemia nặng hơn thường cần truyền máu thường xuyên, có thể vài tuần một lần. Mục tiêu là giữ Hb ở mức 9 đến 10 mg/dl để mang lại cho bệnh nhân cảm giác khỏe mạnh đồng thời kiểm soát tạo hồng cầu và ức chế tạo máu ngoài khung. Nên rửa sạch, đóng gói các tế bào hồng cầu (RBC) ở khoảng 8 đến 15 mL tế bào cho mỗi kg (kg) trọng lượng cơ thể trong 1 đến 2 giờ được khuyên dùng để ngăn ngừa các vấn đề liên quan đến truyền máu.
• Liệu pháp chelation: Là kết quả của việc truyền máu kéo dài, sắt bắt đầu tích tụ trong nhiều cơ quan của cơ thể. Để loại bỏ lượng sắt dư thừa ra khỏi cơ thể, các chất thải sắt (deferasirox, deferoxamine, deferiprone) được dùng đồng thời.
• Cấy ghép tế bào gốc: Trong một số trường hợp nhất định, chẳng hạn như trẻ sơ sinh bị bệnh thalassemia nặng, cấy ghép tế bào gốc (ghép tủy xương) có thể là một khả năng. Nó có khả năng loại bỏ yêu cầu truyền máu suốt đời. [8] Tuy nhiên, kỹ thuật này có một loạt vấn đề riêng, mà bác sĩ phải xem xét chống lại những lợi thế. Bệnh ghép so với bệnh chủ, thuốc ức chế miễn dịch lâu dài, suy ghép và tử vong liên quan đến cấy ghép đều là những rủi ro.
• Liệu pháp gen: Là cải tiến gần đây nhất trong điều trị bệnh thalassemia nặng. Nó đòi hỏi phải trích xuất các tế bào gốc tạo máu tự thân (HSC) của bệnh nhân và thay đổi chúng về mặt di truyền bằng cách sử dụng các vectơ thể hiện các gen bình thường. Sau khi bệnh nhân đã trải qua điều kiện cần thiết để tiêu diệt các HSC hiện có, chúng được truyền lại vào chúng. Tạo hồng cầu bình thường là kết quả của các HSC biến đổi gen tạo ra hemoglobin bình thường Kết quả hồng cầu bình thường từ các HSC biến đổi gen tạo ra chuỗi hemoglobin bình thường.
• Kỹ thuật chỉnh sửa bộ gen: Chỉnh sửa các thư viện bộ gen, chẳng hạn như nuclease ngón tay kẽm, hiệu ứng giống như chất kích hoạt phiên mã và lặp lại palindromic ngắn xen kẽ được điều chỉnh theo cụm (CRISPR), với hệ thống nuclease Cas9, là một chiến lược mới nổi khác. Các chiến lược này nhằm mục đích thay thế các vị trí đột biến cụ thể bằng trình tự bình thường. Nhược điểm của công nghệ này là nó không thể tạo ra một số lượng đủ lớn các gen được sửa chữa để chữa khỏi tình trạng này.
• Cắt lách: Bệnh nhân bị thalassemia nặng thường được phẫu thuật cắt lách để giảm số lần truyền máu cần thiết. Phẫu thuật cắt lách thường được khuyến nghị khi nhu cầu truyền máu hàng năm vượt quá 200 đến 220 mL RBC / kg / năm với giá trị hematocrit là 70%. Cắt lách không chỉ làm giảm số lần truyền máu cần thiết mà còn ức chế sự lây lan của tạo máu ngoài khung. Cần chủng ngừa sau khi cắt lách để tránh nhiễm trùng do vi khuẩn như phế cầu khuẩn, não mô cầu và haemophilus influenzae. Bởi vì nhiễm trùng huyết sau khi cắt lách có thể xảy ra ở trẻ nhỏ, phương pháp điều trị này bị hoãn lại cho đến khi chúng được 6 đến 7 tuổi, và sau đó penicillin được dùng để điều trị dự phòng cho đến khi chúng đến một độ tuổi cụ thể.
• Cắt túi mật: Sỏi đường mật có thể xảy ra do tăng phân hủy Hb và tích tụ bilirubin trong túi mật. Nếu nó trở thành triệu chứng, bệnh nhân nên phẫu thuật cắt túi mật cùng lúc với phẫu thuật cắt lách. 

Tập thể dục và chế độ ăn uống:

Đã có báo cáo rằng uống trà giúp giảm sự hấp thụ sắt từ hệ thống tiêu hóa. Do đó, đối với những người mắc bệnh thalassemia, trà có thể là một thức uống lành mạnh để tiêu thụ một cách thường xuyên. Khi kết hợp với deferoxamine, vitamin C hỗ trợ bài tiết sắt từ ruột. Tuy nhiên, tiêu thụ một lượng đáng kể vitamin C mà không dùng đồng thời deferoxamine làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim chết người. Do đó, lời khuyên là sử dụng liều lượng vitamin C khiêm tốn kết hợp với chất thải sắt (deferoxamine).

Kết luận

Thalassemia là một bệnh máu di truyền, trong đó cơ thể tạo ra một dạng bất thường hoặc một lượng huyết sắc tố không đủ. Hemoglobin là một loại protein được tìm thấy trong các tế bào hồng cầu vận chuyển oxy. Thiếu máu là do rối loạn phá hủy một số lượng đáng kể các tế bào hồng cầu.